小分子蛋白酶体激动剂的研究进展

蛋白酶体控制着与生命活动密切相关蛋白的降解,对生物体内蛋白内稳态的维持起到了关键作用。随着衰老,体内蛋白酶体活性降低,导致一些受损蛋白的产生大于消耗,这些蛋白的堆积导致各种疾病的产生,如各种神经退行性疾病。因此,促进毒性蛋白降解被认为是治疗这类疾病的潜在方案,而提高蛋白酶体活性则是一种重要策略。但目前蛋白酶体激动剂的研究还处于初级阶段,本文将讨论目前各类小分子蛋白酶体激动剂的研究进展,包括研究方法、药理作用、构效关系和存在的问题等。     

选择性PARP-1抑制剂的研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]作为一种参与DNA修复的关键酶,已成为抗肿瘤药物开发的重要靶点。PARP抑制剂通过抑制DNA修复及协同致死作用可有效杀死肿瘤细胞,已被广泛应用于多种肿瘤的治疗。但大部分已被批准的PARP抑制剂因在抑制PARP-1的同时对PARP-2也有抑制作用而产生不良反应。因此,提高PARP-1抑制剂的选择性是解决这一问题的重要策略。本文综述已报道的选择性PARP-1抑制剂的研究进展,包括研究方法、构效关系、药理作用等。     

基于低氧微环境的小分子激活前药与HIF-1抑制剂研究进展

低氧是实体瘤普遍存在的特征,是肿瘤细胞增殖、转移、侵袭、产生放疗抗性的重要原因。因此,肿瘤缺氧被认为是肿瘤诊断与治疗的一个重要靶点。低氧激活前药可在缺氧微环境下通过电子还原靶向低氧区域的肿瘤细胞,产生并释放细胞毒性代谢产物,从而杀死肿瘤细胞。目前已报道的低氧激活前药主要包括硝基化合物、醌类、氮氧化物、金属配合物、偶氮化合物五大类。而低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)也在肿瘤细胞的低氧存活与发展中扮演重要角色,抑制HIF-1可抑制其下游基因主导的肿瘤血管生成、转移、耐药等生存发展进程。当前,已有低氧激活前药与HIF-1抑制剂正处于临床试验阶段,并表现出良好的抗肿瘤活性,并有可能在未来的肿瘤诊断与治疗中发挥重要作用。     

PROTAC技术在神经退行性疾病中的研究进展

神经退行性疾病是指神经元系统功能或结构的进行性和选择性丧失,可导致认知和运动功能障碍,包括阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病及肌萎缩侧索硬化症等。目前,神经退行性疾病仍缺乏有效的治疗手段,亟待开发新型抗神经退行性疾病的药物。蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种新兴的蛋白质降解技术,其在包括神经退行性疾病在内的多种疾病中显示出强大的应用潜力。本文作者聚焦神经退行性疾病相关的PROTAC分子,对其结构、降解活性及药效进行了概括总结,并分析了其应用前景以及面临的机遇和挑战。     

含异羟肟酸喹唑啉类非可逆EGFR/HDAC双靶点抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计、合成含异羟肟酸片段的4-芳氨基喹唑啉类衍生物,评价其体外抗肿瘤活性.方法 以4-芳氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉为起始原料,经取代、还原、酰化、还原、缩合及脱保护6步反应得到目标化合物,采用MTT法测定目标化合物对人表皮癌细胞系A431、人肺腺癌细胞系H1975、人宫颈癌细胞系HeLa和人肝癌细胞系HepG...