4-溴-2-氯甲苯的合成

4-溴-2-氯甲苯（1）是一种常用的医药、农药中间体。本研究参考相关文献，用4-溴-2-硝基甲苯（2）经铁粉还原制得5-溴-2-甲基苯胺（3），经实验发现2、铁粉和乙酸的投料比为1：3：0．4系最佳反应条件，3收率可达84．7％，纯度97．8％（GC法）。3再同时进行重氮化和Sandmeyer反应制得1。按照传统的方法（即先重氮化，后加CuCl氯代）在0～5℃反应得到的1粗品含量为98．5％（GC法），收率83．4％，但低温操作对设备要求较高，操作也不易控制。研究发现适当改变投料顺序（先加CuCl，再慢慢加入亚硝酸钠，重氮化和Sandmeyer反应同时进行）及投料量（3、CuCl和亚硝酸钠的投料比为1：0．5：1．55，控制滴加亚硝酸钠水溶液的量直至反应体系无大量悬浮物），     

4-氯-2-碘甲苯的制备

4-氯-2-碘甲苯(1)是医药和农药的中间体,本研究参考相关文献[1,2],用4-氯-2-硝基甲苯(2)经铁粉还原制得5-氯-2-甲基苯胺(3),并确认2和铁粉的投料摩尔比1:3为还原反应的最佳条件,3收率可达64.4%,纯度97.1%(GC法).3再经重氮化和碘代反应制得1[3～6](图1).此法操作简便,未见文献全过程报道,1总收率29%,纯度99.7%(GC法).     

3-氯-4-三氟甲氧基苯胺的制备

邻三氟甲氧基苯胺经硝化、Sandmeyer反应和还原反应制得纯度大于99%的3-氯-4-三氟甲氧基苯胺,总收率45%.     

沙格列汀合成路线图解

沙格列汀(saxagliptin,1),化学名为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈,是由百时美施贵宝和阿斯利康制药有限公司联合研发的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂,2009年经美国FDA批准上市,用于治疗2型糖尿病[1-3].     

间氟苯乙酮的制备

间氟苯乙酮(1)是常用的药物合成中间体,可由间氨基苯乙酮进行Schiemann反应得到[1],以亚硝酸钠和氟硼酸为试剂的产率仅19.6%;以亚硝酸钠和氢氟酸为试剂的产率虽可达到60.5%,但操作繁琐,氢氟酸腐蚀性强,重氮盐剧毒且易爆.     

5-溴-2-氟苯酚的制备

5-溴-2-氟苯酚(1)是抗抑郁药木防己苦毒宁(picrotoxinin)的中间体,也可用于合成其他化合物进行新药研究。1的合成路线主要有以下4种:①以对氟溴苯为原料,与丁基锂反应活化氟原子邻位后,与三丙基硼酸盐或三甲基硼酸盐反应得到5-溴-2-氟硼酸,再经氧化、水解得到1。此路线在丁基锂活化时需在2,2,6,6-四甲基哌啶的THF溶液中反应,无水无氧且后处理操作繁琐。②文献用"一锅煮"     

4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

4-溴-2-氟甲苯经溴代、水解得4-溴-2-氟苯甲醛，再经氰化、甲氧基化、水解和酯化等反应制得4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯，总收率约47％，纯度99．8％（GC法）。     

2,4,5-三氟苯乙酮的合成

2,4,5-三氟苯乙酮(1)是一种常用的医药中间体~[1-6],可用于合成治疗2型糖尿病的药物西格列汀(sitagliptin,商品名Januvia)等.1的合成方法主要有以下两种:①用1,2,4-三氟苯为原料,经付-克酞化反应得到,文献收率75 %~[6]或93%~[7];②用不易得到的2,4,5-三氟苯甲酞氯与乙氧基镁和丙二酸二乙酯反应得到,收率47%~[8].