基于电子医疗数据库的药品不良反应信号挖掘方法概述

摘 要随着电子医疗记录的不断发展和完善,基于大规模电子医疗数据库开展药品安全主动监测成为可能。本文对基于电子医疗数据库的药品不良反应（ADR）信号挖掘方法进行了综述,并对评价这些方法的研究进行了总结。综述的信号挖掘方法包括比值失衡法、传统药物流行病设计、处方序列对称分析、序贯统计检验、时序关联规则、有监督的机器学习和树状扫描统计量方法。从评价这些方法的研究结果可以看出,自身对照设计、处方序列对称分析和有监督机器学习方法的性能较好。当考虑使用信号挖掘方法开展常规药品安全主动监测时,方法原理容易理解有利于结果的解释。此外,方法能否给出信号强度以及方法是否易于实现,都是影响其实际应用的关键因素。     

效应修饰作用分析方法与案例解析系列（二）：网状Meta分析中的效应修饰

本文简要介绍网状Meta分析中效应修饰作用的特点、研究意义和现状，并通过图表展示了效应修饰作用在网状Meta分析中导致的异质性问题，强调在网状Meta分析中探索效应修饰作用的重要性，总结5个不同场景下效应修饰作用的规范化描述和分析策略。通过“3类新型降糖药降低2型糖尿病患者体重的疗效比较”这一实际案例展示了亚组分析和网状Meta回归在网状Meta分析中对效应修饰作用的探索，并对二者的优缺点及注意事项进行总结，旨在为未来研究者提供参考。     

STAg滴鼻免疫小鼠对弓形虫垂直传播的阻断作用

目的 观察可溶性速殖子抗原(soluble tachyzoite antigen,STAg)于妊娠前不同时间滴鼻免疫小鼠对弓形虫垂直传播的阻断作用.方法 BALB/c雌鼠130只随机分为STAg和PBS组,分别用sTAg(20 μg/只)和PBS滴鼻免疫2次(间隔2周).末次滴鼻后雌雄鼠以2:1分批交配,各组获得孕鼠30只,各组按末次免疫时间的不同(妊娠前3 d,9 d,15 d)分为3小组,分别为PBS3、PBS9、PBS15组和STAg3、STAg9、STAg15组.全部孕鼠于妊娠第8天用8 000个/只速殖子灌胃攻击.妊娠第18天颈椎脱臼处死,记录孕鼠感染率、活胎率,检测孕鼠小肠冲洗液sIgA水平,测定孕鼠肝、胎盘和胚胎脑组织弓形虫抗原.结果 随着免疫时间推迟,STAg组感染率降低,STAg15组感染率最低,但三组间比较无统计学差异(P＞0.05),STAg各组孕鼠感染率均低于相应PBS各组,但差异无统计学意义(P＞0.05).STAg组小肠冲洗液sIgA水平逐渐升高,STAg15组高于STAg3组(P＜0.05)和STAg9组(P＞0.05),STAg15组明显高于PBS各组(P＜0.05).随着免疫时间推迟STAg组活胎率增加,STAg15组活胎率高于STAg3组和STAg9组,但差异无统计学意义(P＞0.05),STAg15组活胎率显著高于PBS15组(P＜0.05).STAg组胎盘感染率和胚胎感染率均呈减少趋势(P＞0.05),STAg组胎盘和胚胎感染率均低于PBS各组,但差异无统计学意义(P＞0.05).各组胎盘感染率高于胚胎感染率,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论 妊娠前15 d STAg末次滴鼻免疫小鼠,可有效诱导孕鼠黏膜及系统免疫应答,提高孕鼠抗弓形虫感染作用,降低胎盘、胚胎感染率,减少垂直传播的发生,部分阻断垂直传播.     

静脉血栓栓塞症组织因子途径抑制物C 399T和T 287C多态性的研究

目的 分析静脉血栓栓塞症(VTE)患者组织因子途径抑制物(TFPI)基因C-399T和T-287C多态性,探讨TFPI基因多态性与VTE形成的关系.方法 应用聚合酶链反应-限制性片段多态性(PCR-RFLP)的方法检测VTE组110例(其中深静脉血栓患者75例,肺血栓栓塞症患者35例),116例正常人对照组的C-399T和T-287C基因型频率和等位基因频率.结果 VTE组和对照组C-399T和T-287C基因型频数分布均符合Hardy-Weinberg平衡.VTE组患者C-399T具有纯合突变型(TT)个体的频数(23.6%)高于正常对照组(12.1%,P<0.05);杂合突变型(CT)和野生型(CC)两组与正常对照组比较差异均无统计学意义(均P>0.05).VTE组患者TFPI T-287C具有纯合突变型(CC)及杂合突变型(TC),个体的频数与正常对照组比较差异均无统计学意义(均P>0.05). 结论 TFPI基因C-399T多态性与我国人群VTE易感性有关,纯合突变基因型可能是VTE的重要危险因素.而TFPI基因T-287C多态性与我国人群VTE易感性无关.     

小儿静脉滴注阿奇霉素时胃肠道副反应的防治

目的 比较磷酸铝凝胶(aluminum phosphate)和蒙脱石散剂(dioctahedral smectite)对小儿阿奇霉素静滴时胃肠道副反应的防治效果.方法 315例支原体肺炎患儿,随机分为硫酸铝凝胶组、蒙脱石散剂组和对照组,各105例.观察三组在阿奇霉素静滴时胃肠道副反应(包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐)的发生情况.结果 硫酸铝凝胶组和蒙脱石散剂组阿奇霉素静滴后胃肠道副反应发生率明显低于对照组(P＜0.01),硫酸铝凝胶组的发生率较蒙脱石散剂组更低(P＜0.05).三组的治疗效果无统计学差异(P＞0.05).结论 硫酸铝凝胶、蒙脱石散剂可明显减少阿奇霉素的胃肠道副反应,尤以硫酸铝凝胶的效果显著.     

树状扫描统计量在他汀类药物不良反应主动监测中的应用

摘要：目的:通过树状扫描统计量(TreeScan)挖掘鄞州区域医疗数据库的他汀类药物的不良反应(ADR)信号,评价TreeScan方法的ADR信号检测能力。方法:选取2010～2016年鄞州区域医疗数据库中18岁以上高血压人群为研究对象,研究目标药物为他汀类药物,通过门诊处方和住院医嘱中的药品名称信息识别他汀类药物暴露情况,根据门诊和住院诊断信息《国际疾病分类》第十次修订本(ICD-10)编码识别ADR。参考国外一项系统综述总结的用于识别ADR的ICD-10编码集建立标准信号,同时通过检索已公开发表的系统综述和Meta分析及药品说明书确定标准阳性和阴性信号。采用诊断试验评价方法评价ADR信号挖掘方法的真实性,评价指标包括灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、正确率、约登指数和受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)。结果:共纳入224 187例研究对象,其中他汀组85 758例,非他汀组138 429例。将126种ADR作为标准信号,其中13个阳性信号,113个阴性信号。在原始数据下TreeScan一共发现29个阳性信号(P<0.05),与标准信号对比,其中9个是真阳性信号。方法的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为69.23%,82.30%,31.03%和95.88%。正确率、约登指数和AUC值3种综合性指标分别为80.95%,51.53%和75.77%。结论:TreeScan方法能够同时对大量不同水平、互相有重合的ADR进行检测,并能有效地解决多重假设检验问题。其产生的信号数量适中且假阳性较少,可以作为其他ADR挖掘方法的一种补充,为我国的药品安全主动监测提供新的参考。     

不明原因反复种植失败患者“种植窗”期血清雌二醇、孕酮增高与肿瘤坏死因子受体

目的 探讨不明原因反复种植失败（RIF）和正常生育妇女（FC）“种植窗”期血清雌二醇（E2）、孕酮（P）、E2/P水平和子宫内膜组织学时相、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和肿瘤坏死因子受体作用因子3（TRAF3）蛋白质的表达及其变化差异与反复种植失败的关系。方法 2009年10月至2012年3月于中山大学附属第一医院募集34名女性自愿者（反复种植失败患者15例,生育对照组19名）。在黄体生成激素（LH）+6~LH+9 d检测血清E2、P水平,微创法取子宫内膜组织;应用Western blot进行TRAF3的蛋白质水平半定量分析,免疫组织化学技术分析ER、PR和TRAF3定位表达与图象半定量分析。结果 “种植窗”期血清E2、P水平,子宫内膜腺上皮细胞ER、PR,基质细胞ER、PR在两组间差异无统计学意义,但RIF患者血清E2/P显著高于对照组（[WTBX]P[WTBZ]=0.026）。免疫组织化学法分析显示TRAF3主要定位于子宫内膜腔上皮和腺上皮细胞,基质细胞表达很弱;免疫组化染色光密度值分析和Western blot半定量结果均显示不明原因RIF组TRAF3表达显著降低（[WTBX]P[WTBZ]=0.02）。结论 “种植窗”期子宫内膜组织存在TRAF3的定位与半定量表达;E2/P升高可能影响子宫内膜组织局部分子的表达。     

2种硬化剂超声引导下经皮穿刺注射治疗肝血管瘤疗效分析

[摘要] 目的 探讨聚桂醇注射液与无水乙醇治疗肝血管瘤的疗效及安全性。方法 64 例海绵状肝血管瘤患 者随机分为聚桂醇组和无水乙醇组各 32 例,各自应用聚桂醇注射液和无水乙醇治疗,观察 2 组临床治疗效果,统 计 2 组不良反应发生率。结果 聚桂醇组共穿刺 48 次, 28 例治愈, 4 例有效,治愈率 87.5% ,有效率 100.0% 。无水 乙醇组共穿刺 44 次, 26 例治愈, 6 例有效,治愈率 81.3% ,有效率 100.0% 。 2 组治愈率差异无统计学意义(χ 2 = 0.474 , P >0.05 )。聚桂醇组发热、面部潮红和头晕发生率均明显低于无水乙醇组( P <0.05 )。随访显示无水乙醇 组复发 5 例,聚桂醇组无复发, 2 组复发率差异无统计学意义( P >0.05 )。结论 超声引导下聚桂醇注射液与无水 乙醇硬化治疗肝血管瘤临床疗效相当,操作简单、时间短,损伤少,安全可靠,效果良好;但聚桂醇注射液治疗肝血 管瘤不良反应及术后发热发生率低,是较为理想的治疗选择,值得在临床推广应用。     

亚低温对大鼠脑缺血再灌注损伤后热休克蛋白70表达及细胞凋亡的影响

[目的]观察亚低温对大鼠局灶脑缺血再灌注损伤后热休克蛋白70(HSP70)表达的影响,探讨亚低温对脑神经细胞保护作用的机制。[方法]将SD大鼠随机分为正常组、假手术组、常温缺血组和亚低温缺血组。应用大脑中动脉线栓法(MCAO)建立大鼠局灶脑缺血再灌注模型,于缺血2 h再灌注,再灌注后3、6、12、24、72 h和7 d处死。其中亚低温组大鼠于缺血后30 min实施病灶侧脑亚低温并持续4 h。采用HE染色观察神经细胞形态学改变,免疫组化法检测脑组织HSP70表达,TUNEL法检测凋亡细胞。[结果]正常组及假手术组均未见明显病理改变;常温缺血组梗死灶明显,大量神经元坏死消失;亚低温缺血组未见明显梗死灶,但可见神经元固缩。正常组及假手术组未见或偶见HSP70阳性细胞;常温缺血组HSP70阳性细胞较多;与常温缺血组相比亚低温缺血组在相应时间点均明显减少(P<0.05)。常温缺血组TUNEL阳性细胞数随再灌注时间的延长而逐渐增多,至72 h达高峰;与常温缺血组相比,亚低温缺血组各时间点均明显减少(P<0.05)。[结论]亚低温对大鼠缺血再灌注损伤脑有保护作用,通过降低HSP70的表达和减少细胞凋亡可能是其保护机制之一。     

脂肪肝灰阶超声造影定量研究

目的 应用灰阶超声造影定量研究脂肪肝的超声造影增强情况.方法 脂肪肝及正常肝各12例,应用低机械指数灰阶超声造影和时间-强度曲线定量分析脂肪肝与正常肝的造影增强效应.结果 脂肪肝的前、中场与相同部位的正常肝比较超声造影峰值强度降低.结论 脂肪肝超声造影增强效应低于正常肝,可能影响中后场病灶的观察.如显示中后场病灶可采用提高机械指数及局部放大等提高显示.