维甲类化合物构效关系研究维甲酸核受体与选择性配体相互作用的分子模拟

目的：研究维甲酸核受体蛋白α,β和γ 3种亚型的氨基酸序列差异性,确定可能与抑制剂选择性结合有关的氨基酸残基,揭示维甲酸类药物的毒副作用和与其结合多种受体亚型的关系,设计、开发受体选择性的维甲类分子。方法和结果：基于已解析的γ受体亚型的晶体结构,利用分子图形学和计算化学方法预测了未知的α,β亚型的三维结构;通过3种维甲酸核受体分别与其泛激动剂、选择性激动剂及无结合活性的维甲酸分子之间的分子对接研究,定性解析了抑制剂立体结构上的微小差异导致不同受体产生选择性的本质原因。结论：有选择性受体结合活性的维甲类化合物是进行低毒作用的新型维甲类药物研究和开发的基础。     

维甲类化合物构效关系研究维甲酸核受体与选择性配体相互作用的分子模拟

目的：研究维甲酸核受体蛋白α,β和γ３种亚型的氨基酸序列差异性,确定可能与抑制剂选择性结合有关的氨基酸残基,揭示维甲酸类药物的毒副作用和与其结合多种受体亚型的关系,设计、开发受体选择性的维甲类分子。方法和结果：基于已解析的γ受体亚型的晶体结构,利用分子图形学和计算化学方法预测了未知的α,β亚型的三维结构;通过３种维甲酸核受体分别与其泛激动剂、选择性激动剂及无结合活性的维甲酸分子之间的分子对接研究,定性解析了抑制剂立体结构上的微小差异导致不同受体产生选择性的本质原因。结论：有选择性受体结合活性的维甲类化合物是进行低毒作用的新型维甲类药物研究和开发的基础。     

7-(咪唑-4-烷基酰胺基)-1,3-二氢-1-羧基烷基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮一类新的法呢基蛋白转移酶抑制剂

目的设计并合成新结构类型的法呢基蛋白转移酶抑制剂。方法本文结合法呢基蛋白转移酶(FTase)的作用机理和已有FTase抑制剂结构特征,设计了一类以苯并二氮杂为分子骨架,一端连接有可与锌离子配位结合的咪唑基,另一端连接不同长度的末端含羧基的侧链的化合物。此类化合物模拟了FTase配体之一CAAX四肽片段,共合成10个此类新化合物(6～12,16～18),并对其进行体外生物活性测定。结果 所有新目的化合物均经1HNMR和HRMS方法确证结构。结论对FTase抑制活性测定结果表明其中5个化合物(9,10,16～18)有较强的抑制活性。     

紫杉醇前药的设计,合成和生物活性

紫杉醇是从短叶紫杉（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）树中分离到的一个产物，它是强效微管稳定剂，临床用于治疗卵巢癌。但它的水不溶性（＜０．００４ｍｇ．ｍＬ＾－＾１）影响了临床应用。本文报道了紫杉醇前药的设计，合成和生物活性，以改善其药理性质。要求设计的前药水溶性增强，在碱性或生理条件下可释放出紫杉醇。实验结果表明，这些前药在ｐＨ≤７时稳定，在碱性介质中可释放紫杉醇，并对微管有稳定作用。人血浆可以催     

维甲类化合物构效关系研究──维甲X受体特异性配体的二维和三维定量构效关系研究

定向地设计作用于特定受体的维甲配体分子对于阐明维甲作用的分子机制、合成新作用类型的维甲类化合物有重要意义。本文在研究系列维甲X受体特异性配体的二维与三维构效关系的基础上,考察了维甲X核受体对其配体的结构及电性需求,以进一步指导设计和合成特异性的维甲X受体激动剂。     

抗消化性溃疡病药物杂环甲醛缩N4-取代苯基氨(硫)脲的合成和定量构效分析

按类型衍化出的先导物结构,经逐步调整苯环上取代基的电性和疏水性,合成了45个呋喃、吡咯和N-甲基吡咯-α-甲醛缩N⁴-3-,或4-取代的苯基氨脲和氨硫脲。对抗溃疡作用和毒性作用的定量评价及构效分析表明,活性与疏水性呈抛物线关系;引入推电子基团,有利于抗溃疡活性。化合物17和30的活性与毒性的分离较大,其药理作用在深入研究中。     

含双叔丁基苯基杂环化合物的三维定量构效关系研究

目的建立两环系环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效关系,设计新型环氧合酶-2抑制剂。方法和结果通过与选定的模板(III-1)进行叠合,利用比较分子力场分析方法建立20个选择性环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效关系。该模型的交叉验证系数R_CV²=0.718;传统相关系数R²=0.992,F=260.624,标准偏差S=0.072。结论所得的模型解释了已有的构效关系,并对同类化合物的预测能力较好,系数等势图影射的受体性质可指导新的抑制剂的设计。     

维甲类化合物的研究IV.双叔丁基苯类化合物的设计合成和构效关系

以3,5-双叔丁基-4-羟基苯基为结构单元设计合成了取代的酰芳胺、芳酯和查尔酮类化合物,模拟全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置,并研究对细胞诱导分化的活性。结果表明分子一端的疏水性基团,另一端羧基的存在以及分子的共轭性,是呈现诱导分化活性的必要和充分的因素,缺少其中任何一个则失去活性,而且分子的构象、形状和基团的配置也起关键作用。芳酰胺类的N-甲基化产物的稳定构象是两个芳环呈顺式排布,使分子成弯曲状,而不呈反式的伸展形式,以致与全反式维甲酸分子的伸展形状不同,这是它失去活性的原因。本工作发现化合物No 4f,4g,7,13,32,37和38等具有显著的细胞诱导分化作用。     

维甲类化合物构效关系研究维甲X受体特异性配体的二维和三维定量构效关系研究

定向地设计作用于特定受体的维甲配体分子对于阐明维甲作用的分子机制、合成新作用类型的维甲类化合物有重要意义。本文在研究系列维甲Ｘ受体特异性配体的二维与三维构效关系的基础上，考察了维甲Ｘ核受体对其配体的结构及电性需求，以进一步指导设计和合成特异性的维甲Ｘ受体激动剂。     

维甲类化合物构效关系研究:抗致癌活性的三维构效关系

使用比较分子场分析法(comparativemolecularfieldanalysis,CoMFA)[1]建立了一个维甲类化合物抗致癌活性的三维构效关系(3D-QSAR)模型,用交叉验证法(cros-validation)、和非交叉验证方法(non-cros-validation)分别验证和建立的分子场模型,高的交叉验证回归系数(R2CV=0.905)说明系列化合物分子周围空间场和静电场分布的差异与其生物活性差异间存在良好的相关性。用这个模型预测在建立模型时没有包括进去的三个化合物的活性,预测值接近实验值,提示该模型有较好的活性预测能力,可用来指导设计新的高活性维甲分子。化合物分子的最低能量构象未必是其活性构象。用得到的化合物最低能量构象进行CoMFA研究,其交叉验证系数较低(R²_CV=0.420),不具有统计学意义。但将部分分子的单键微弱旋转,构象能变化控制在2kcal·mol^-1之内,其它分子采取最低能量构象,则得到高的交叉验证系数。叠合的配体分子场模拟了配体分子周围的作用环境,反映受体结合部位与配体之间存在相互作用的基团和(或)原子的空间和静电性质,分子场模型在作为预测活性模板的同时也在一定程度上映射出受体结合部位的三维拓扑形状和理化特性。