新型α-葡萄糖苷酶抑制剂类降血糖药的合成及其活性研究

目的:合成一种新型葡萄糖氮苷化合物,并对其α-葡萄糖苷酶抑制活性及降低餐后血糖活性进行初步研究,为寻找具有新型结构的α-葡萄糖苷酶抑制剂类降血糖药奠定基础。方法:取邻苯二甲酰亚胺经硝化、成盐得4-硝基酞酰亚胺钾盐,再与葡萄糖经乙酰化、溴化得到的溴代葡萄糖反应后去乙酰基得到目标化合物。以阿卡波糖为阳性对照药,对目标化合物进行酵母和小鼠肠来源的α-葡萄糖苷酶(麦芽糖酶、乳糖酶和淀粉酶)体外抑制活性[以半数抑制浓度(IC50)为指标]的测定,以及灌胃给药2h内小鼠餐后血糖水平变化的初步研究。结果:合成了目标化合物,其结构经质谱(MS)及核磁共振(1H-NMR)确证;目标化合物对4种酶的活性抑制强弱顺序为:酵母α-葡萄糖苷酶、麦芽糖酶、乳糖酶、淀粉酶(IC50分别为1.49、33.7、101.1、>200μmol/L);其可降低正常小鼠餐后血糖,其与阳性对照药、空白组餐后2h时血糖水平分别为(10.6±0.4)、(7.4±1.0)、(11.9±0.7)mmol/L。结论:合成了一种新的葡萄糖氮苷化合物5-硝基-2(-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-异吲哚-1,3二酮;其体外具有明显的α-葡萄糖苷酶抑制活性,体内具有降低正常小鼠餐后血糖的活性但不及阿卡波糖。     

5-对甲苯磺酰氨基酞酰亚胺衍生物的设计合成及α-糖苷酶抑制活性

目的寻找具有新型结构的OL-糖苷酶抑制剂类降血糖药物。方法N-取代-5-对甲苯磺酰氨基酞酰亚胺类目标化合物（I1～I8）以邻苯二甲酰亚胺为起始物,经硝化后,通过烃化反应在亚胺氮上引入含芳基的不同取代结构,再经还原及磺酰化反应合成;N-取代结构的苯环上含有酚羟基的目标化合物（Ⅱ1～Ⅱ3）采用乙酰化保护后再进行还原及磺酰化、去保护基等步骤制得;目标化合物Ⅱ。和Ⅱ。的合成是以5一硝基酞酰亚胺为原料,先与甲醛反应,在亚胺氮上引入羟甲基,再与酚性结构进行偶联反应引入相应取代基,最后经还原及磺酰化制得。采用4-硝基苯-“-D-吡喃葡萄糖苷反应体系对目标化合物的a一糖苷酶抑制活性进行评价;采用计算机辅助药物设计软件进行分子Docking分析。结果合成了13个未见报道的新化合物,其结构经MS及1H—NMR谱确证。所有目标化合物对酵母a-糖苷酶均表现出明显的抑制活性,其IC50值小于阳性药物阿卡波糖（Acar）;Docking分析显示,5-对甲苯磺酰氨基酞酰亚胺与酶活性催化位点的氨基酸残基能形成多个氢键,N-取代结构以疏水作用或氢键与酶分子产生相互作用而影响酶活性。结论5-对甲苯磺酰氨基酞酰亚胺结构是产生α-糖苷酶抑制活性的有利结构,亚胺氮原子上取代结构对抑酶活性有重要影响,此结果得到分子对接分析的支持。