苯并噻嗪酮类GSK-3β非ATP竞争型抑制剂的设计、合成与生物活性评价

目的设计合成新型的苯并噻嗪酮类化合物,并研究其对GSK-3β酶的抑制活性和动力学作用模式,以期发现新型的GSK-3β非ATP竞争型抑制剂。方法采用分子杂交方法设计了一系列苯并噻嗪酮类化合物。以苯并噻嗪酮（1）为起始原料,经过一步取代反应,在N原子上引入不同取代基得到中间体2a～2d,然后在羰基a碳上引入酰基得到中间体3a-3d及目标化合物3e,再通过肼解反应得到相应的酰肼4a-4d,最后在缩合剂作用下酰肼与不同的有机酸缩合得到目标化合物5a～5u。目标化合物以化学发光法测试其GSK-3β体外酶抑制潘洼,并通过动力学实验确定了其酶抑制作用模式。结果与结论合成的22个目标化合物均为新化合物,其结构均经过核磁和质谱确证。其中6个化合物对GSK-3β表现出一定的抑制活性（IC5-〈30μmol·L-1）,活性最好的化合物5h与目前文献报道的GSK-3β非ATP竞争型抑制剂活性相当。酶动力学实验证实5h为非ATP竞争型和非底物竞争型抑制剂。本文还初步总结了该类化合物的构效关系。     

新型苯并硫氮杂酮类非ATP竞争GSK-3β抑制剂的设计、合成和活性评价

目的寻找新型的非ATP竞争糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂。方法针对GSK-3β的非ATP结合的底物作用位点为靶点,采用Autodock程序对类药性小分子库Maybridge进行虚拟筛选寻找新型GSK-3β抑制剂。采用克脑文格尔反应,环合及N-烷基化反应制备目标化合物。采用体外酶抑制活性测试目标化合物的活性。结果化合物2-(2-呋喃基)-5-苄基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂-4(5H)-酮对GSK-3β具有中等抑制活性(IC5047.69±2.38μmol.L 1)。结论活性化合物的结构与目前报道的其他GSK-3β抑制剂不同,可望作为新的先导化合物,值得进一步研究。     

新型三氮唑醉籽抗真菌药物合成（I）

在运用比较分子力场分析法(CoMFA)对122个氮唑类抗真菌化合物进行三维定量关系(3D-QSAR)的基础上设计合成了4个1-(1H-1,2,4三唑-1-基)-2-)2,4-二氟苯基)-3-)3-取代-1H-吲哚-1-基)-2-丙醇化合物和4个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3)3-取代苯基-4(1H)取代喹啉酮-1-基)-2-丙醇化合物,所有目标化合物均未见文献报道,结构经1H-NMR,IR和MS确证,其体外抑菌实验正在进行中.     

芳构酶抑制剂7α-取代雄甾二酮三维定量构效关系的研究

目的 建立7α-取代雄甾二酮芳构酶抑制剂的三维定量构效模型，为设计高效芳构酶抑制提供理论依据。方法 利用比较分子力场分析方法，建立了30个7α-取代雄甾二酮芳构酶抑制剂的三维定量构效模型。结果 该模型的交叉验证相关系数Rcv^2＝0．721，非交叉验证相关系数只R^2＝0．994，标准偏差SE＝0．062，F＝170．787。用此模型预测了4个芳构酶抑制剂的活性，结果与实验值相符。结论 该模型有较高的预测能力，可为甾体芳构酶抑制剂的结构优化提供理论指导。     

中药外敷治疗慢性前列腺炎45例

笔者采用自拟前列康散外敷,治疗慢性前列腺炎45例,取得满意疗效,现报道如下。1一般资料45例患者,均符合国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[1]中“精浊”诊断标准。前列腺液检查均符合PH值升高、WBC增多及卵磷脂小体减少的标准。年龄26~35岁,平均33.8岁;病程7月~5     

(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯酸的合成工艺改进

以3-甲基-2-丁烯酸为起始原料,经硅酯化和溴代后,再将(Z)-4-溴-3-甲基-2-丁烯酸硅酯转化成相应内酯,从而经蒸馏分离出其反式异构体(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯酸硅酯,水解后即生成(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯酸,总收率为29%.     

新药研发中的化学信息学课程教学体会

通过在复旦大学药学专业开设化学信息学课程的教学实践,讨论如何以专题的形式引入化学信息学的相关内容,以化学、生物学、信息学等重要软件的学习应用为载体,将信息能力的培养贯穿于新药研发的全流程,帮助学生在化学、生物、信息、医学领域内掌握一定的相关技能,为进一步的发展开阔视野,提高科研能力和科学素养。     

新型三氮唑醇类抗真菌药物合成(Ⅰ)

在运用比较分子力场分析法(CoMFA)对122个氮唑类抗真菌化合物进行三维定量关系(3D－QSAR)研究的基础上设计合成了4个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(3-取代-1H-吲哚-1-基)-2-丙醇化合物和4个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(3-取代苯基-4(1H)-取代喹啉酮-1-基)-2-丙醇化合物。所有目标化合物均未见文献报道,结构经     

3—取代吲哚衍生物的合成（I）

基于吲哚衍生物和氮杂环衍生物的抗真菌活性,设计合成了含有噻二唑、三氮唑、恶二唑等氮杂环及其相应开链硫脲结构的吲哚衍生物和缋哚希夫碱化合物共18个,除化合物2、3和16外其余目标物未见报道,其结构经^1H－NMR、IR和MS确证,体外抑菌实验正在进行。     

新型三唑类抗真菌化合物的合成及其活性初探

目的设计、合成三唑类抗真菌新化合物并进行活性筛选。方法分别以咪康唑和伊曲康唑为先导化合物，根据相关构效关系进行设计并合成；采用纸片琼脂扩散法和96孔微量稀释法测定各新化合物的体外抑菌活性。结果合成了12个1-三唑基-2-氟代苯基-3-取代氨基-2-丙醇类新化合物（M）和13个2-取代苯基-5-三唑甲基-5-氟代苯基-N-取代恶唑烷类新化合物（A），用MS，¹HNMR确证结构。大多数目标化合物对白色念珠菌有一定抑制活性，其中A10,A12,A13的活性强于对照品氟康唑和伊曲康唑，且对酵母菌亦显示一定抑制作用。结论化合物A10,A12,A13值得进一步研究。