Sigma受体拮抗剂在治疗成瘾性药物滥用致神经毒性中的研究进展

成瘾性药物滥用是全球普遍存在的社会问题,已成为许多国家仅次于心脑血管疾病和恶性肿瘤的第3位致死病因,在我国形势也日趋严峻。脑内奖赏系统单胺学说是早期认识成瘾性药物滥用的里程碑理论,但这一学说无法解释成瘾性药物滥用者脑内由不同细胞间相互作用而引起的神经炎性级联反应最终导致的神经毒性。如何遏制成瘾性药物滥用过程中的神经炎性反应,降低神经毒性反应,是亟待解决的课题。目前,国外有关这方面的研究还处于起步阶段,仅限于大量临床病例报道;国内研究尚属空白,其确切的分子机制值得深入挖掘。本文主要针对Sigma受体拮抗剂在治疗成瘾性药物滥用导致的神经毒性中的研究进行综述,为成瘾性药物滥用致神经毒性作用提供新的药物靶标和新的治疗策略。     

治疗脑缺血损伤的细胞因子及其拮抗剂

介绍了细胞因子及有关物质在脑缺血损伤中的重要作用。近年研究表明，脑缺血首先启动某些细胞因子快速表达，并进一步促进其它细胞因子的表达释放从不同机制导致脑缺血损伤。因此细胞因子其及拮抗剂的研究有可能为脑缺血损伤的治疗提供一种新的思路和手段。     

七年制医学生药理学教学的体会

为了提高七年制医学生药理学教学质量，教师需认真备课，灵活运用不同教学方法，不断提高自身素质，以取得良好的教学效果。     

2,4-二芳基-1,3-二氧戊环化合物的合成和iNOS/PAF双重抑制活性

目的合成既拮抗PAF受体又抑制iNOS活性的化合物 ,期望能获得治疗败血性休克及有关炎症疾病的新型药物。方法以PAF受体拮抗剂 2 ,4 二芳基 1,3 二硫戊环为先导物 ,合成其生物电子等排体二氧戊环化合物 ,并在其 2位芳环上引入有iNOS抑制活性的基团 ,测定所得化合物的iNOS抑制活性和PAF受体拮抗活性。结果与结论共制备了 2 2个未见文献报道的目标化合物 ,对其中 15个进行iNOS抑制活性测试 ,发现有 3个活性与正在Ⅲ期临床研究的氨基胍相当 ,另有 3个活性强于氨基胍。对上述 6个化合物进行PAF受体抑制活性测定 ,发现 2个活性较强 ,其IC50 分别为 2 2 9× 10 -6mol/L和 2 5 7× 10 -6mol/L。     

Ⅱ、Ⅲ组亲代谢型谷氨酸受体激动剂逆转1-甲基-4-苯基吡啶离子抑制星形胶质细胞摄取谷氨酸

目的 :探讨Ⅱ、Ⅲ组亲代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamatereceptors ,mGluRs)激动剂对 1 甲基 4 苯基吡啶离子 (1 methyl 4 phenylpyridinium ,MPP )抑制星形胶质细胞摄取谷氨酸 (Glu)的影响。方法 :应用同位素标记法测定星形胶质细胞对培养液中 [3 H] D ,L 谷氨酸的摄取 ,应用四氮唑 (MTT)比色法检测星形胶质细胞的活性。结果 :MPP 15 0、2 0 0 μmol·L-1可以明显抑制星形胶质细胞摄取Glu ,抑制率达 5 8.3%和 70 .1% ,但并不影响细胞活性 ;Ⅱ组mGluRs激动剂 (2S ,2’R ,3’R) 2 (2’ ,3’ dicar boxycyclopropyl)glycine (DCG IV ) 0 .1、 1、 10 ,10 0 μmol·L-1和Ⅲ组mGluRs激动剂L( ) 2 amino 4 phosphonobutyricacid (L AP4 ) 1、10、10 0 μmol·L-1可以逆转MPP 对星形胶质细胞摄取Glu的抑制作用。结论 :MPP 抑制星形胶质细胞摄取Glu可能与直接影响谷氨酸转运体 (GluTs)的功能有关 ,激活星形胶质细胞上的Ⅱ、Ⅲ组mGluRs可以通过促进GluTs摄取Glu、进而降低细胞外液的Glu浓度而发挥神经保护作用。     

KATP开放剂埃他卡林对高K+刺激PC12细胞释放谷氨酸的影响

目的：研究KATP开放剂埃他卡林（iptkalim,IPT)对高K^ 刺激PC12释放谷氨酸（Glu)的影响及其作用机制。方法：以培养的PC12细胞为模型细胞，应用HPLC法测定细胞培养液中Glu含量。结果：IPT以浓度依赖方式抑制高K^ 刺激PC12细胞释放Glu，格列苯脲（Gli)增强高K^ 刺激PC12细胞释放Glu的效应，并部分逆转IPT的抑制效应，PKC抑制剂HA-100和钙调素（CaM)拮抗剂三氟拉嗪不影响高K^ 刺激PC12细胞释放Glu，也不拮抗Gli的增强效应。结论：IPT抑制Glu释放与开放KATP有关，Gli拮抗IPT的抑制效应并非由PKC或CaM信号传导途径介导。     

MPP+和6-羟基多巴胺对C6胶质瘤细胞摄取谷氨酸的影响

目的：研究1-甲基4-苯基-吡啶离子(MPP^ )和6-羟基多巴胺(6-OHDA)对C6胶质瘤细胞摄取谷氨酸(Glu)的影响。方法：应用放射免疫法测定C6胶质瘤细胞对培养液中[^3H]-D，L-谷氨酸的摄取；应用四氮唑(MTY)比色法检测胶质瘤细胞的活性。结果：6-OHDA和MPP^ 均不同程度地抑制C6胶质瘤细胞摄取Glu；6-OHDA显抑制C6胶质瘤细胞活性，而MPP^ 却不影响细胞活性；蛋白激酶C(PKC)激动剂TPA显增强C6细胞对Glu的摄取，并拮抗：MPP^ 对C6细胞摄取Glu的抑制。结论：6-OHDA抑制C6胶质瘤细胞对Glu的摄取，可能与其抑制细胞活性有关，而MPP^ 的抑制作用可能与直接影响转运体的摄取功能有关，并可能由PKC途径介导。     

Ⅱ、Ⅲ组亲代谢型谷氨酸受体激动剂对脂多糖抑制C6胶质瘤细胞摄取谷氨酸的影响

目的探讨Ⅱ、Ⅲ组亲代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors, mGluRs)激动剂对脂多糖(LPS)抑制C6胶质瘤细胞摄取谷氨酸(glutamate, Glu)的影响.方法应用同位素标记法测定C6胶质瘤细胞对[3H]-D,L-Glu的摄取.应用Hoechst染色法、噻唑蓝比色法(MTT)分别检测C6胶质瘤细胞的凋亡、细胞活力.结果LPS(4、6 μg/Ml)显著抑制C6胶质瘤细胞摄取[3H]-D,L-Glu,抑制率分别达 17.6%和 22.2%.Ⅱ组mGluRs激动剂 DCG-Ⅳ 100 μmol/L 和Ⅲ组mGluRs激动剂L-AP4 100 μmol/L 逆转LPS对C6胶质瘤细胞摄取[3H]-D,L-Glu的抑制作用,这种逆转作用分别被Ⅱ、Ⅲ组mGluRs拮抗剂 APICA和MSOP取消.结论DCG-Ⅳ和L-AP4逆转LPS引起的C6胶质瘤细胞Glu摄取抑制,提示Ⅱ、Ⅲ组mGluRs激动剂通过促进Glu摄取,降低细胞外Glu浓度,从而发挥神经保护作用.     

II、III组亲代谢型谷氨酸受体激动剂对脂多糖抑制C6胶质瘤细胞摄取谷氨酸的影响

目的：探讨II、III组亲代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）激动剂对脂多糖（LPS）抑制C6胶质瘤细胞摄取谷氨酸（glutamate，GIu）的影响。方法：应用同位素标记法测定C6胶质瘤细胞对[^3H]-D，L-Glu的摄取。应用Hoechst染色法、噻唑蓝比色法（MTT）分别检测C6胶质瘤细胞的亡、细胞活力。结果：LPS（4、6μg／mL）显著抑制C6胶质瘤细胞摄取[^3H]-D，L-Glu，抑制率分别达17．6％和22．2％。Ⅱ组mGluRs激动剂DCG-IV100μmol／L和III组mGluRs激动剂L-AP4 100pznol／L逆转LlX3对C6胶质瘤细胞摄取[^3H]．D，L-GIu的抑制作用，这种逆转作用分别被Ⅱ、ⅡI组mGluRs拮抗剂APICA和MSOP取消。结论：DCG-IV和L-AP引起的C6胶质瘤细胞Glu摄取抑制，提示II、III组mGluRs激动剂通过促进Glu摄取，降低细胞外Glu浓度，从而发挥神经保护作用。     

Ⅱ、Ⅲ组亲代谢型谷氨酸受体激动剂逆转1-甲基-4-苯基吡啶离子抑制C6胶质瘤细胞摄取谷氨酸

目的：探讨Ⅱ、Ⅲ组亲代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors，mGluRs)激动剂对1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-metyl-4-phenylpyridinium，MPP~ )抑制C6胶质瘤细胞摄取谷氨酸(glutamate，Glu)的影响。方法：应用同位素标记法测定C6胶质瘤细胞对培养液中[~3H]-D，L-谷氨酸的摄取。结果：Ⅱ组mGluRs激动剂(2S，2’R，3’R)-2-(2’，3’-di-carboxycyclopropyl)glycine(DCG-Ⅳ)和Ⅲ组mGluRs激动刺L( )-2-amino-4-phosphonobutyric acid(LAP4)100μmol·L~(-1)可以逆转MPP~ 抑制C6胶质瘤细胞摄取Glu的作用，而Ⅱ组mGluRs拮抗剂(RS)-1-Amino-5-phosphonoinan-1-carboxylic acid(APICA)和Ⅲ组mGluRs拮抗剂(RS)-α-methvlserine-O-phosphate(MSOP)可以完全阻断其激动剂的逆转作用。 结论：激活C6胶质瘤细胞上的Ⅱ、Ⅲ组mGluRs可以通过促进谷氨酸转运体摄取Glu、进而降低细胞外液的Glu浓度。