症状疗效量表的数学模型研究

目的：以多酶组合胶囊治疗消化酶不足引起消化不良的一临床研究为实例，建立一个症状疗效量表研究的数学模型。方法：症状评分与其发生率（频率）、重要性（专家评定）及严重性（轻中重）有关，由此建立含有以上3种因素（因子）的症状评分数学模型，形成消化不良症状疗效的评分量表，通过信度、效度、反应度和计算机模拟对此进行评价，确认其可行性和合理性。结果：6个症状（上腹胀痛、早饱、食欲下降、嗳气、反酸和恶心）作为疗效评分症状群，根据其发生率、重要性和严重性确定了各自权重因子和量表等级分值。信度结果可靠，一致性良好，反应灵敏；模拟发现，在不同的病例数（100～2000），让各症状的重要性判断和发生率在10％的范围波动，结果稳定。结论：本法建立的消化不良症状疗效评分量表，结果可靠，可为同类研究提供参考。     

瑞舒伐他汀钙治疗中国高脂血症人群的药效动力学探索

目的：建立舒伐他汀钙治疗中国高脂血症人群的群体药效学模型,考察单位体重用药剂量和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的量效关系。方法：从已有的临床研究中,选择合适的受试者,提取其主要疗效指标（服用瑞舒伐他汀钙8周后LDL-C下降率）,及潜在的可能对LDL-C下降率有影响的指标（包括受试者所属试验、年龄、性别、体重和LDL-C基线值等）。用NONMEM软件进行模型拟合和群体药效学参数的估算。用Bootstrap法和蒙特卡洛模拟法分别对最终群体药效学模型进行验证和预测。结果：SigmoidalEmax药效学模型较好地拟合了瑞舒伐他汀钙治疗中国高脂血症人群的量效关系,所属试验、年龄、性别、体重和LDL-C基线值等因素对其无影响,最终模型的药效学参数Emax、ED50和γ分别为53.9%,0.072mg/kg和3.76,且参数的相对标准误均较小。Bootstrap法证明了最终模型具有较好的稳定性,蒙特卡洛模拟预测药效的95%可信区间包含了约50%受试者的实测药效。结论：本研究用群体分析方法建立了中国高脂血症人群应用瑞舒伐他汀钙的药效学模型,反映了约50%受试者用药后的药效学特征,说明除剂量外,影响药效因素众多,有待进一步探索。     

临床研究服务新模式ARO-CRO-SMO

目前国内开展的临床研究数量逐年增多,而研究质量受行业内临床研究服务模式的限制存在不足。鉴于现行各服务模式的优劣,整合学术和商业资源,以学术研究组织(ARO)主导,合同研究组织(CRO)和基地管理组织(SMO)参与的合作模式ARO-CRO-SMO无疑更为合理和高效。该模式中ARO不仅负责试验方案设计、医学撰写、数据安全监测,同时优先承担数据管理和统计分析工作。CRO主要提供临床监查服务,负责临床试验有效实施和监督。SMO通过派驻临床协调员,直接协助研究者参与临床研究的执行。该模式使研究参与者各司其职,保证整个临床研究流程的完整性和专业性,保障临床研究质量和效率,更适合目前国内的临床研究环境。而且ARO的主导地位也使临床研究的科学性和独立性得到较好体现。     

珍珠滴丸治疗大鼠口腔溃疡的组方模型化评价与验证

目的:基于正交设计,通过药效学相互作用定量分析方法和模拟技术,对珍珠滴丸进行组方定量评价,并用实验验证。方法:以大鼠口腔黏膜溃疡面积缩小50%作为有效性指标,采用正交模拟法通过非线性混合效应模型分析,探讨组方中各药味的重要程度和相互关系性质,寻找最优结果。结果:在复方中,羊耳菊为主要作用组分,甘草其次,珍珠和冰片作用不明显;各组分间表现为协同作用。最佳组方为羊耳菊∶甘草∶珍珠∶冰片=100∶20∶2∶1,其理论结果与验证性实验结果吻合。结论:通过早期实验结果结合计算机模拟方法,可获取大量合理组方信息,从而引导实际实验,快速优化组方。     

抗菌药物治疗急性细菌性感染的非劣效试验设计及其定量分析

目的：以氟喹诺酮类药物盐酸安妥沙星片剂临床研究为实例,对抗菌药物治疗急性细菌性感染进行非劣效试验设计,并对研究结果进行定量分析。方法：以左氧氟沙星片剂为对照,采用随机、双盲双模拟、多中心、平行对照、非劣效临床研究。安妥沙星组、左氧氟沙星组各360例。两药均为口服用药,安妥沙星组每日服用盐酸安妥沙星片200mg,首剂加倍;左氧氟沙星组每次200mg,q12h;疗程7～14d。按双模拟方法编盲,以临床有效率为主要疗效指标,非劣效标准（δ）设为0.15（15%）。结果：安妥沙星临床有效率为95.1%,细菌清除率96.4%,不良反应发生率为8.1%;左氧氟沙星临床有效率96.6%,细菌清除率97.6%,不良反应发生率为8.1%。临床有效率组间差异[-0.015,95%CI为-0.045,0.015],试验组非劣效于对照组（P〈0.05）。结论：安妥沙星片治疗常见急性细菌性呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染疗效确切,疗效不劣于对照药左氧氟沙星,患者耐受性好,未发现严重不良反应。     

血药曲线下面积预测及其模型内部验证方法的比较研究

目的:以口服硫普罗宁为实例,建立血药曲线下面积(AUC)预测模型,比较该模型的内部验证方法。方法:20名健康志愿者单剂量口服硫普罗宁胶囊,以有限抽样法建立多元回归模型预测AUC,用rmse和Pe比较模拟法、Bootstrap法、Jackknife法验证回归模型的效果。结果:模拟数据验证回归模型(AUC0～48=9.36 1.81C3 23.28C8)预测性良好。经模拟法、Bootstrap法、Jackknife法扩大样本量后,估算的回归模型参数分别为Intercept=17.58、9.33、9.84,C3的回归参数M1=1.01、1.76、1.84,C8的回归参数M2=6.17、23.14、21.36,并用原始数据计算其rmse分别为3.87、1.94、2.23。结论:用模拟的c-t数据预测AUC,可用于验证LSS回归模型,但不能通过模拟的c-t数据估算LSS回归模型参数达到这一目的;Bootstrap法和Jackknife法可验证LSS回归模型,结果相近。     

药物相互作用分析与复方药效模拟:一个方法学研究

目的基于正交设计,建立药效学相互作用分析方法和复方药效模拟方法。方法根据复方的组分数,从L8(23)、L8(24)、L12(25)和L12(26)中选用相应的正交设计;1水平为"使用",2水平为"不使用";用双向单侧t检验分析各组分在复方中的重要程度;提出了复方药效学模型和组分相互作用模型,用1个实例对此进行评价和考证;模拟偏倚由2种散点图结合评价。结果本法可确定各组分对复方药效的贡献值,排列其重要程度;给出配伍组相互作用性质(协同、拮抗、相加);建立的复方效应学模型,可对不同组合的复方进行药效模拟;2种散点视图评价预测的准确性。结论本法可提供丰富的组方信息,具有可行性和实用性,对3个以上组分的复方和临床研究更有价值。     

注射用红花黄色素治疗稳定型劳累性心绞痛疗效的系统评价

目的:系统评价注射用红花黄色素(safflor yellow injection,SYI)在大样本、扣除多中心疗效变异时,治疗稳定型劳累性心绞痛不同症状的有效性。方法:收集4个多中心临床试验资料,试验由26个分中心完成,结果不完全一致,将每个分中心试验作为一个独立研究,根据筛选标准,选择合适的25个分中心资料(总病例数1242例,试验组787例,对照组455例)作为Meta分析的合并对象,并对纳入研究的质量进行评价。计数资料采用相对危险度(RR)、计量资料采用加权均数差值(WMD)进行合并分析。发表偏倚以失效安全数(Nfs)进行分析。结果:SYI治疗稳定型劳累性心绞痛的疗效均优于对照组,包括胸痛疗效(RR合并=1.25,95%CI 1.12~1.39),胸闷疗效(RR合并=1.14,95%CI 1.06~1.22),心悸疗效(RR合并=1.13,95%CI 1.04~1.22),症状综合疗效(RR合并=1.21,95%CI 1.13~1.31),症状总积分下降值[WMD合并=0.83,95%CI为(0.55,1.12)]。单项症状胸痛、胸闷、心悸改善的有效率分别为60%、77.7%、73.0%,症状综合疗效有...     

内源性药物尿药生物等效性的试验设计和分析方法

目的以枸橼酸钾为例,介绍内源性药物的尿药生物等效性试验(BE)的设计和分析方法。方法根据FDA关于内源性药物BE研究相关指南及相关文献,以枸橼酸钾尿药BE研究为实例,探讨其研究流程、质量监控、剂量选择、样本采集以及数据分析等关键问题。结果在枸橼酸钾BE研究中,用单剂量、双交叉设计,对试验期间的饮食和活动进行标准化控制,用同一周期的给药前的内源性物质作为基线,校正尿药排泄量,最后用24 h尿药累积排泄量(Ae0-24h)、最大尿药排泄速率(Rmax)进行生物等效性分析。结论内源性药物BE研究,在设计上更为复杂,饮食和生理因素对结果影响大,需要基线校正,数据波动明显。尿药参数以Ae0-t和Rmax为主,而Tmax和T1/2没有实际意义。     

半夏与钩藤生物总碱联合抗惊厥作用及毒性反应的定量评价

目的 :利用已发表的半夏生物总碱(pinellia total alkaloid, PTA)与钩藤生物总碱(uncaria total alkaloid, UTA)联合抗惊厥和毒性作用数据,全面定量评价其相互作用和组方合理性。 方法: 采用等效图法(isobologram)和计算机模拟技术,定量评价不同强度(0%~99%)有效剂量(ED)和致死剂量(LD)的相互作用,并综合计算其获益指数(BI)和治疗指数(TI)。 结果: 3个配比(PTA ∶UTA=1 ∶4, 1 ∶1, 4 ∶1)有协同作用趋势。由于最高剂量的有效率均低于70%,给参数计算和研究结论带来不确定性。PTA和UTA按4 ∶1联用的毒性呈现拮抗作用,其它2个配比毒性拮抗作用不明确。基于ED和LD参数的综合分析,3个配比的BI均大于1,其中4 ∶1配比的减毒增效作用明确,TI增大。 结论: PTA和UTA按4 ∶1给药后安全性和有效性提高,呈现配伍优势。从方法学角度,本研究可对同类实验的设计和分析提供参考。