面两亲性分子改造的铂类脂质体的分泌性磷脂酶A2响应性和体外抗肿瘤活性

铂类脂质体在肿瘤部位的定点药物释放是其发挥疗效的关键，本研究以二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2k两种磷脂为基础，构建带有面两亲性分子石胆酸（lithocholic acid， LCA）或3-酮石胆酸（3-keto lithocholic acid， kLCA）的新型脂质体（LCA-Lip，kLCA-Lip），测试其对肿瘤分泌性磷脂酶A₂ （secretory phospholipase A_2，sPLA₂）的响应性。采用薄膜水化-挤出法制备脂质体，对所制备脂质体进行理化性质表征，通过酶刺激脂质体释放荧光素CF实验研究其酶响应性，并通过体外毒性实验研究其抑制肿瘤细胞增殖的活性。结果表明：所制备的面两亲分子改造的奥沙利铂脂质体平均粒径约为100 nm，且分散均匀（PDI < 0.11），相比于不含面两亲性分子的脂质体（C-Lip），包封率和载药量没有显著性差异；与不加胎牛血清（FBS）的孵育条件相比，加入10%，50%的FBS没有显著性地增加奥沙利铂从脂质体的泄漏率。体外荧光素CF释放特性实验结果表明，相比C-Lip脂质体，LCA-Lip和kLCA-Lip脂质体对Colo205结肠癌细胞分泌的sPLA₂响应度更高，在酶的作用下LCA-Lip和kLCA-Lip在24 h释放约70%的荧光素CF，而C-Lip释放率仅约20%；体外抗肿瘤活性结果表明，奥沙利铂LCA-Lip和奥沙利铂kLCA-Lip对高表达sPLA₂的Colo205细胞增殖的抑制效果明显高于奥沙利铂C-Lip。本研究表明，LCA或者3-kLCA面两亲性分子可提高脂质体对肿瘤细胞分泌的sPLA₂的响应性，为未来开发可应用于临床，具有定点释药功能的铂类脂质体提供了新的思路。