全身体积描记法在大鼠呼吸系统试验中的应用

目的 应用全身体积描记法观察药物对大鼠呼吸指标的影响,对动物肺功能检测系统进行性能验证,为该技术用于药物安全药理学评价提供依据。方法 SD大鼠30只,雌雄各半,分为溶媒对照组、巴氯芬（30 mg/kg）组、茶碱（30 mg/kg）组,溶媒对照组给予等体积的0.5%羧甲基纤维素钠溶液。实验时将动物放入体积描记箱中,动物肺功能检测系统连续获取给药前至少60 min及给药后6 h内的数据,药后24 h至少连续采集60 min的数据,将每只动物给药前、给药后1、2、4、6、24 h均选取连续平稳的30个呼吸波,检测潮气量（TV）、每分钟通气量（MV）、呼吸频率（F）。结果 与溶媒对照组比较,巴氯芬组TV在给药后1、2、4、6、24 h显著增大（P<0.05）,呈先上升后下降趋势;F在药后2、4、6 h显著减慢（P<0.05）,呈先下降后上升趋势。大鼠给予30 mg/kg的茶碱后呼吸急促,药后1、2、4 h F明显加快、MV显著增加,均呈先上升后下降趋势,与溶媒对照组比较,药后1、2 h出现统计学差异（P<0.05）。结论 SD大鼠给予巴氯芬和茶碱后呼吸指标具有良好时间-反应趋势,可作为阳性药用于仪器的性能验证;肺功能检测系统能够准确记录清醒无束缚大鼠呼吸指标的变化情况,可用于呼吸系统安全药理学研究。     

注射用酒石酸长春瑞滨胶束对中枢神经、消化、心血管和呼吸系统的安全药理学研究

目的 研究注射用益气复脉（冻干）（YQFM）对大鼠离体胸主动脉环的作用及机制。方法 采用大鼠离体胸主动脉血管环,观察YQFM及红参、麦冬、五味子提取物（HS、MD、WWZ）对血管的直接作用,YQFM对KCl或去甲肾上腺素所引发血管收缩作用的影响;对乙酰胆碱所致血管舒张作用的影响;对内钙释放所致血管收缩作用的影响。结果 YQFM在低浓度下对血管无刺激作用,但是在高浓度时,对血管有刺激收缩作用,且无内皮组收缩幅度明显超出有内皮组。不同浓度的3种药材提取物对血管刺激作用不显著;YQFM可显著抑制KCl或者去甲肾上腺素引起的血管收缩;YQFM对乙酰胆碱引起的血管舒张作用无显著抑制作用;YQFM不能抑制内钙释放。结论 YQFM在高浓度下对血管有一定的直接刺激收缩作用,且直接刺激作用可能和血管内皮相关;YQFM既有抑制受体操纵性钙通道又有抑制电压依赖性钙通道的调节作用。     

重组人干扰素β-1a注射液的安全药理学研究

目的 研究重组人干扰素β-1a注射液对实验动物中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统以及消化系统的影响,观察药物潜在的对生理功能的不良影响,为临床实验提供依据及参考。方法 小鼠单次sc重组人干扰素β-1a注射液5.5、22.0、88.0 μg/kg,观察小鼠自主活动,进行平衡协调能力和协同睡眠实验,研究药物对动物中枢神经系统的影响;食蟹猴单次sc重组人干扰素β-1a注射液1、4、16 μg/kg,观察食蟹猴的心电、血压、呼吸频率、呼吸幅度,研究药物对动物呼吸系统和心血管系统的影响;小鼠单次sc重组人干扰素β-1a注射液5.5、22.0、88.0 μg/kg,进行胃肠推进实验,研究药物对胃肠消化系统的影响。结果 小鼠单次sc重组人干扰素β-1a注射液,5.5、22.0、88.0 μg/kg剂量组动物自主活动、平衡运动能力未见明显变化、未见与阈下剂量戊巴比妥钠协同睡眠作用,且未见胃肠推进的明显变化;食蟹猴单次sc重组人干扰素β-1a注射液,1、4、16 μg/kg剂量组动物未见明显剂量或时效相关性的心血管、呼吸系统影响。结论 重组人干扰素β-1a注射液对实验动物的中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统及消化系统均未见明显药物影响。     

食蟹猴sc重组人干扰素β-1a注射液30 d安全性评价

目的 研究重组人干扰素β-1a （rhIFN β-1a）注射液的毒副反应靶器官及其恢复情况,预测可能引起的临床不良反应,为临床用药提供参考。方法 食蟹猴sc重复给予rhIFN β-1a注射液3.9、13.2、45.0 μg/kg,连续30 d,每组6只动物,雌雄各半,停药后恢复16 d。观察药物对一般体征、饮食、肛温、体质量的影响,同时进行尿液分析、血液学、血液生化、心电图、眼科检查、骨髓涂片、免疫学指标、免疫原性检查,在给药结束和恢复结束进行大体剖检并进行组织病理学检查。结果 45.0 μg/kg rhIFN β-1a组动物出现一过性肛温升高,以及活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）延长,血浆纤维蛋白原（FIB）浓度降低,该变化在给药期内能恢复。其余一般指标、心电图、血液生化、尿液生化、骨髓检查、大体解剖、脏器质量及系数、组织学检查、免疫学指标检查未见异常。免疫原性试验可见给药20 d后绝大部分动物开始出现抗体,给药30 d时所有动物均出现抗体,各剂量组绝大多数产生结合抗体的动物血清可检测到具有中和rhIFN β-1a注射液活性的抗体,结合抗体以及中和抗体的滴度均与剂量呈非相关性关系,具有随给药时间延长抗体强度增强的趋势。结论 食蟹猴连续sc重复给予rhIFN β-1a注射液30 d,无可见有害作用水平（NOAEL）为13.2 μg/kg,该剂量为人临床拟用剂量0.135 μg/kg的97.8倍。rhIFN β-1a注射液对食蟹猴具有一定的免疫原性。     

酒石酸长春瑞滨胶束重复给药对Beagle犬肝、肾毒性研究

目的 研究长期重复给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束（NVB-m）对Beagle犬肝、肾毒性的影响,同时设同类市售注射用酒石酸长春瑞滨（NVB）进行毒性比较研究。方法 Beagle犬48只,按体质量、性别随机分为对照组、空白胶束组、NVB组和NVB-m 6、12、24 mg/m²组,每组8只。NVB组给予24 mg/m²剂量的NVB,空白胶束组给予相同浓度的空白胶束,对照组给予生理盐水,静脉给药。进行一般状态观察,称取Beagle犬体质量,取血检测血清生化指标,采集尿液检测尿常规,大体解剖称量肝、肾质量,计算脏器系数并做组织病理学检查。结果 一般症状检查可见,NVB组、NVB-m 12、24 mg/m²组在给药期间有食欲不振、食量减少甚至拒食等症状,随给药次数增加而减轻。动物体质量在试验期间未见明显异常。血清生化检查可见,与对照组比较,给药期间NVB组及NVB-m 6、12、24 mg/m²组天冬氨酸转氨酶（AST）、天冬氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）升高,总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）降低,其中NVB-m 24 mg/m²组对动物TP影响较NVB组轻微;NVB组及NVB-m 24 mg/m²组动物ALT升高（部分组别部分时间差异显著P<0.05、0.01）,恢复期可恢复正常。尿生化检查、大体解剖及脏器质量检查、组织病理学检查未见明显异常。结论 NVB-m长期给药对Beagle犬有轻微肝毒性,主要表现为肝功指标异常;NVB-m对Beagle犬无肾毒性;NVB-m与NVB没有明显肝、肾毒性差异。     

注射用重组人成纤维细胞生长因子-21皮下注射对大鼠呼吸系统的影响

目的 应用全身体积描记法观察注射用重组人成纤维细胞生长因子-21（rhFGF-21）对大鼠呼吸系统的影响,确定药物可能关系到人的安全性的非期望出现的药物效应,为临床研究和安全用药提供参考。方法 SD大鼠40只,雌雄各半。实验设置4个组,分别为溶媒对照组、rhFGF-21 1.5、3.0、6.0 mg/kg剂量组,应用全身体积描记法采集清醒无束缚大鼠给药前、给药后0.25、1、2、4 h的呼吸功能指标。结果 与溶媒对照组比较,各剂量组动物药后0.25、1、2、4 h均未见潮气量、每分钟通气量、呼吸频率出现统计学差异。结论 大鼠单次皮下注射给予6.0 mg/kg的rhFGF-21,未见药物对大鼠呼吸系统指标产生明显影响。     

现代化中药安全性评价和关键技术研究体系的建立与应用

中药引起的不良反应事件时有发生,但是目前缺乏科学、客观、规范的中药安全性评价方法。在中药临床前评价的过程中,形成一套科学的、规范的、可行的现代中药评价体系标准势在必行。本项目建立了包括临床前安全性评价用供试品质量控制体系、现代化中药及其制剂毒性评价体系、评价管理体系在内的现代化中药临床前安全性评价体系,规范了中药临床前安全性评价的每个研究环节。无论从保障患者身体健康、增加临床用药的安全性,还是从丰富完善中医药学术、发展中医药学、促进中医药与国际药学相互接轨方面,都具有重要的指导意义和应用价值。     

风疹病毒减毒活疫苗猴体神经毒力试验

目的 评价风疹病毒减毒活疫苗的潜在神经毒力。方法 普通级恒河猴随机分为2组,风疹病毒减毒活疫苗组10只,对照组2只,采用猴脑定位的方法将风疹病毒减毒活疫苗接种于猴两侧丘脑,对照组接种等体积生理盐水;检测血清抗体效价;并观察动物是否产生抽搐、癫痫、共济失调、震颤等神经毒力症状,以及风疹病毒减毒活疫苗对一般体征、饮食、体温的影响;风疹病毒减毒活疫苗组疫苗接种后20 d、对照组接种后31 d进行脑部及脊髓大体解剖和组织病理学检查,以评价该疫苗的神经毒力。结果 猴丘脑注射疫苗后,风疹病毒减毒活疫苗组动物血清抗体效价呈阳性,免疫应答较好,对照组均呈阴性;动物未出现情绪激怒、呕吐、颈强直、抽风惊厥等神经毒力症状;动物外观、行为活动、饮食情况、体温等各方面均未见明显异常;组织病理学检查未见药物引起脑及脊髓的明显病理学改变。结论 风疹病毒减毒活疫苗在猴体中不具有神经毒力。     

醋酸齐考诺肽重复鞘内给药的局部刺激性研究

目的 研究醋酸齐考诺肽重复鞘内注射给药的局部刺激性,为鞘内注射制剂的局部刺激性评价提供参考。方法 16只新西兰兔,随机分为对照组（生理盐水）和醋酸齐考诺肽组,每组8只,雌雄各半,腰椎穿刺鞘内注射给药,给药浓度为100 μg/mL,体积为50 μL/只,每天1次,连续给药7 d,恢复14 d。每天观察动物一般症状,并于末次给药后2 d,每组处死4只动物进行剖检,取注射部位及前段和后段处腰椎和脊髓进行组织病理学检查及刺激性评价,剩余动物于末次给药后14 d剖检并进行刺激性评价。结果 对照组1只动物于给药第3天麻醉后死亡,其余动物在给药及恢复期间未见明显异常症状;末次给药后2、14 d,各组动物组织病理学检查均未见明显的鞘内刺激性反应;末次给药后2 d,注射点见可逆的轻微机械性损伤。结论 本试验条件下,与对照组比较,未见醋酸齐考诺肽对腰椎、硬脊膜和脊髓的局部刺激性作用,新西兰兔可作为鞘内注射制剂的局部刺激性评价模型。