高效液相色谱法同时测定动物血浆中萘哌地尔及其主要代谢产物浓度

为研究大鼠口服萘哌地尔的药代动力学规律,建立了同时测定萘哌地尔及其去甲基代谢产物浓度的高效液相色谱法。以甲醇、乙腈以及0.02mol·L^-1磷酸二氢钾溶液为流动相,RP-C₁₈为固定相,普萘洛尔作内标,紫外定量波长240nm。此条件下内标物、去甲基物和原药的保留时间分别为6.2,7.6和10.3min;绝对回收率分别为97.4%,86.6%和86.1%。去甲基物和原药在10～800ng·ml^-1血浆浓度范围内线性关系良好,γ=0.9998,最低检测浓度分别为8ng·ml^-1和5ng·ml^-1;日内和日间的相对标准偏差(RSD)均分别小于6.3%和11.6%(n=5)。并用此法研究了大鼠单次口服萘哌地尔后两者的药时规律。     

1—（4—甲氧苯基）哌嗪盐酸盐的合成

１－（４－甲氧苯基）哌嗪盐酸盐是本实验室设计的苯基哌嗪类抗高血压的中间体。以二乙醇胺为起始原料,经卤代反应制得β,β′－二氯代二乙基胺盐酸盐,后者经环合反应得到１－（４－甲氧苯基）哌嗪盐酸盐,将所得产物用红外光谱测定其结构,通过与标准图谱对照,证实合成的比合物与目标化合物结构一致。     

R,S-1-(取代苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪类化合物的设计、合成及血管舒张活性

设计合成具有血管舒张活性的苯基哌嗪类系列化合物。以naftopidil活性代谢产物为先导化合物，根据已报道的苯基哌嗪类α₁-受体拮抗剂构效关系研究结论对先导化合物进行结构优化，设计并合成一系列新的苯基哌嗪类化合物，确定其结构，并通过测定其对苯肾上腺素引起家兔胸主动脉条收缩的抑制作用评价其血管舒张活性。发现其中5个化合物显示出不同程度的活性，其中化合物16的血管舒张活性较强，其在0.01和1 μmol·L^-1条件下血管收缩抑制率分别达到7.03%和22.72%，化合物16拟采用自发性高血压大鼠降压试验等进行进一步抗高血压活性研究。以上研究提示已报道苯基哌嗪类化合物的构效关系研究结论可适合于naftopidil的结构修饰。     

1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐的合成

以β,β’－二氯代二乙基胺盐酸盐为原始原料,经与对甲氧基苯胺环合反应得到１－（４－甲氧苯基）哌嗪盐酸盐,后者经３７％ＨＢ与醋酐（Ｖ／Ｖ１：１）回流反应脱去甲基,得到１－（４－羟基苯基）哌嗪氢溴酸盐,将所得产物用红外光谱测定结构,通过标准图谱对照,证实合成的化合物与目标化合物结构一致。     

1-(2-硝基苯基)哌嗪盐酸盐的合成

目的：比较2种合成路线,合成1-(2-硝基苯基)哌嗪盐酸盐。方法：1．以β,β′-二氯代二乙基胺为起始原料,在质子中和剂存在条件下,经与硝基苯胺环和而得。2．以邻．硝基氯苯为起始原料,在质子性溶剂中,与无水哌嗪进行亲核取代而得。结果：产物经红外光谱测定结构,与标准图谱对照,证实与目标化合物结构一致。结论：方法1在收率与质量上优于方法2。