染色体1q22区域遗传变异影响胃癌易感性的生物学机制研究

  目的  探索染色体1q22区域易感基因在胃癌发生中的作用和机制。  方法  基于genotype-tissue expression（GTEx）数据库,鉴定候选易感基因;通过人群样本进行基因差异表达分析,并通过细胞和动物实验探究易感基因在胃癌发生中的作用;通过全转录组测序探究候选易感基因在胃癌发生中参与的下游通路和机制。  结果  表达数量性状基因座（expression quantitative trait loci,eQTL）分析证实rs760077基因型与THBS3、GBA和GBAP1基因的表达水平均显著相关（P值分别为1.20×10-21,1.80×10-4和3.49×10-17）。差异表达分析和功能学实验证实GBAP1在胃癌组织中呈现高表达状态,并且敲低GBAP1后能够显著抑制胃癌细胞增殖能力。全转录组测序表明GBAP1能够影响PHGDH、PSAT1和PSPH基因的表达水平并参与包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢和一碳代谢在内的多种代谢通路。  结论  本研究证实1q22区域的遗传变异可以通过调控促癌基因GBAP1的表达,影响氨基酸合成代谢通路关键酶基因PHGDH、PSAT1和PSPH的表达,从而促进胃癌的发生。      

中国汉族人群MHC区域与胃癌易感性的关联

  目的  探讨主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)区域遗传变异与胃癌易感性的关联。  方法  采用病例对照研究设计,以中国汉族人群MHC参考数据集为参照,利用SNP2HLA v1.0.3软件对MHC区域进行基因型填补;应用Logistic回归分析模型鉴定MHC区域中与胃癌易感性存在关联的遗传变异;基于公共数据库,通过系统功能注释探索MHC区域内的易感基因和功能性遗传变异。  结果  本研究发现,rs2517714为MHC区域与胃癌发生风险独立关联的遗传位点(OR=1.13, P=2.70×10-8);功能注释显示位于HLA-A基因外显子区域的氨基酸多态性位点及单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)可能会影响HLA-A蛋白稳定性;同时,非编码区的功能性遗传变异rs9295829可能通过影响所在区域增强子活性,从而远程调控HLA-A基因表达,共同影响易感基因HLA-A的功能。  结论  MHC区域致病性遗传变异通过影响易感基因HLA-A功能,从而影响胃癌易感性。     

多基因遗传风险评分与胃癌发病年龄的关联分析

目的:探讨多基因遗传风险评分（PRS）与胃癌发病年龄及早发风险之间的关系。方法:基于胃癌全基因组关联研究,以胃癌病例为研究对象,利用112个与胃癌发生风险有关的单核苷酸多态性位点构建PRS,采用方差分析和Pearson相关性检验分析PRS水平与胃癌发病年龄的关系。将发病年龄<50岁的病例定义为早发胃癌病例,以低遗传风险...     

血清C反应蛋白和遗传风险在恶性肿瘤发病中的联合作用

  目的  探讨血清C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)和遗传风险在恶性肿瘤发病中的联合作用。  方法  基于英国生物样本库(UK Biobank, UKB)以及前期已构建的全恶性肿瘤多基因遗传风险评分(cancer polygenic risk score, CPRS),将研究对象分为高、中、低三个遗传风险组,同时按照血清CRP浓度的自然对数值大小将研究对象分为高、中、低三个水平组。采用Cox比例风险模型,分析不同遗传风险组中,血清CRP水平与恶性肿瘤发病风险的关联。  结果  共纳入420 940位研究对象,包括男性192 942名(45.84%),女性227 998名(54.16%)。血清CRP水平与多种恶性肿瘤的发病风险均存在统计学关联,随着血清CRP水平的升高,男性和女性整体恶性肿瘤的发病风险均增加(男性:HR=1.09, 95% CI: 1.07~1.11; 女性:HR=1.09, 95% CI: 1.07~1.11);在低遗传风险组中,高水平CRP与恶性肿瘤发病风险关联效应更强(男性:HR=1.38;女性:HR=1.46);在高遗传风险组中,高水平CRP与恶性肿瘤发病风险关联效应较弱(男性:HR=1.07;女性:HR=1.17),呈负向交互作用。  结论  高血清CRP水平可增加恶性肿瘤发病风险,其在低遗传风险人群中可能具有更强的效应。     

血脂水平和遗传因素与男性肿瘤发病风险关联

  目的  探究血脂水平与遗传因素在男性肿瘤发生中的作用。  方法  参照既往研究发表的肿瘤多基因风险评分,将英国生物样本库(UK Biobank, UKB)中的男性参与者根据遗传风险分为低、中及高三组;同时又以异常血脂指标数量作为标准,把研究对象分为三个类别,进而探究不同遗传风险下血脂水平与肿瘤发病风险的关联。  结果  研究共纳入178 171名男性作为研究对象,其中11 824人(6.64%)在随访期间新发肿瘤。在调整年龄、吸烟、饮酒以及空腹血糖等混杂因素后,血脂异常评分与肿瘤发病风险相关(均有P＜0.001)。高遗传风险、高血脂异常评分人群的肿瘤发病风险是低遗传风险、低血脂异常评分人群的2.290倍(95% CI:2.039~2.571, P < 0.001)。  结论  在不同遗传风险人群中,血脂水平异常均可增加男性肿瘤发病风险。     

遗传变异与幽门螺杆菌感染在胃癌发生中的交互作用

  目的  探讨胃癌已知易感遗传变异与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)在胃癌发生中的交互作用,及其对胃癌发生部位和发病年龄的影响。   方法  采用单纯病例研究设计,在2 426例胃癌患者中,通过二元Logistic回归分析模型分析遗传变异与H. pylori之间的交互作用。   结果  调整混杂因素后发现,遗传变异NSUN 3 rs7624041和DEFB rs2376549与H. pylori感染在胃癌发生中交互作用有统计学意义(OR=1.257,95% CI:1.006~1.571,P=0.044;OR=0.845,95% CI:0.715~0.999,P=0.048)。基于肿瘤部位的分层分析发现,遗传变异与H. pylori感染之间不存在交互作用。基于肿瘤TNM(tumor-node-metastasis)分期的分层分析发现,在TNM早期胃癌患者中,遗传变异lnc-POLR3G-4 rs7712641与H. pylori感染交互作用有统计学意义(OR=1.757,95% CI:1.060~2.915,P=0.029)。基于年龄的分层分析发现,在年龄 < 60岁人群中,ASHIL rs80142782、NSUN 3 rs7624041和DEFB rs2376549与H. pylori感染交互作用有统计学意义(OR=1.602,95% CI:1.006~2.551,P=0.047;OR=1.811,95% CI:1.247~2.632,P=0.002;OR=0.688,95% CI:0.520~0.910,P=0.009);而在年龄≥60岁人群中,仅有PSCA rs2294008和CUX 2 rs6490061与H. pylori感染交互作用有统计学意义(OR=0.775,95% CI:0.630~0.954,P=0.016;OR=0.790,95% CI:0.635~0.982,P=0.034)。   结论  胃癌的发生发展较为复杂,通过整合遗传因素和环境因素,针对易感高危人群采取H. pylori的根除措施,将有助于预防胃癌的发生发展。