从肿瘤药物的研发看创新药物在中国的发展趋势——本刊编辑部专访浙江贝达药业有限公司总裁首席科学家王印祥博士

编辑部问(简称编辑部):请问是什么激励您立志求学并从事药物研发事业的?王印祥答(以下略):能有更多的学习机会当然是小时候的梦想,那时的想法非常单纯,希望能做些研究工作,感觉从事科研工作是一项很神圣的职业.在美国攻读博士学位和做博士后研究时,想法和以前有了变化,如何能把纯学术的技术和理论研究应用到更实用的产品开发上,于是就计划学成后回国创业.回国创业的初衷,也是希望推动自己看好的行业向前发展.当时国内医药行业的现状是以仿制药为主,很少有自主知识产权的新药研发,导致在新药研发领域相对落后.     

抗体或配体导向的肿瘤靶向治疗新进展

长期以来．癌症的治疗除手术和放疗以外．传统的化疗一直作为一种最主要的治疗手段。我们称这种传统的化疗药为细胞毒药物（cytotoxic drugs）。     

一氧化氮供体型阿司匹林对结肠癌的预防作用

全世界每年大约有13万结肠癌新发病例，其中5万多人死于结肠癌，是癌症引起死亡的第二大杀手，成为影响公众健康的主要问题。当前对结肠癌治疗的成功率很低，促使人们越来越重视结肠癌的预防。近年来，流行病学及实验室研究结果表明，长期服用阿司匹林(aspirin，ASA)可降低结肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤的发病危险性，提示ASA可能对包括结肠癌在内的消化道肿瘤具有一定的预防作用。但目前临床应用ASA的胃肠道不良反应(包括消化不良、出血、梗阻、穿孔)及肾损伤较为普遍。在服用ASA的患者中每年有20％的人出现严重的胃肠道并发症。     

一氧化氮阿司匹林对血小板聚集功能的影响

目的研究一种能缓慢释放一氧化氮的新型阿司匹林（BPI-1096）对血小板聚集功能的影响。方法正常人富血小板血浆与药物在37℃条件下温育10min后，采用比浊法测定不同诱导荆作用下血小板聚集率。结果不同浓度条件下BPI-1096能够不同程度地降低由二磷酸腺苷、血小板活化因子、肾上腺素及瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（P〈0．05），对花生四烯酸诱导的血小板聚集虽有降低但是无统计学意义；在相同浓度条件下BPI-1096与阿司匹林抑制血小板聚集率的作用无显著性差异；在不同浓度条件下BPI-1096对血小板聚集率不存在明显的浓度效应关系。结论BPI-1096作为一种新型的一氧化氮阿司匹林，能够显著抑制二磷酸腺苷、血小板活化因子、瑞斯托霉素及。肾上腺素等多种诱导条件下体外血小板聚集功能，作用强度与传统阿司匹林疗效相当，其对血小板的抑制作用强度无明显的浓度效应关系。     

BPI-1095 对人结肠癌HCT-8 细胞增殖及细胞周期的影响

 目的 探讨NO-ASA体外对结肠癌细胞增殖、细胞周期的影响。方法 采用MTT法检测NO-ASA对体外培养的结肠癌细胞的生长抑制作用;用流式细胞仪检测细胞周期分布。结果 NO-ASA对结肠癌细胞增殖有明显的抑制作用,呈量效和时效依赖关系;对细胞周期也有明显影响,表现为S期细胞比例和G2/M期细胞比例下降,G1期细胞比例升高。结论 体外NO-ASA对结肠癌细胞的增殖有明显抑制作用,对细胞周期也有明显影响。     

一氧化氮阿司匹林(NCX-4016)体外抗氧化作用

目的：探讨一氧化氮阿司匹林（NCX-4016）的体外抗氧化低密度脂蛋白的效应.方法：健康成人空腹12 h新鲜混合静脉血,离心取血浆.采用密度梯度超速离心法分离低密度脂蛋白（LDL）,鉴定其纯度并检测其浓度.以Cu^2＋体外诱导LDL氧化,制备LDL体外氧化模型,采用紫外分光光度计于234nm监测LDL氧化过程中共轭二烯键（CD）的形成情况.将NCX-4016加入反应体系,观察药物对反应体系内形成动力曲线的影响以及对LDL氧化的作用,同时以硫代巴比妥酸反应活性物（TBRAS）测定诱导LDL氧化前后过氧化脂质生成量的影响.结果：NCX-4016能够降低CD的最大生成量、延长潜伏期,降低LDL氧化产物丙二醛（MDA）的含量,并具有浓度依赖效应关系（P＜0.05）.在相同浓度条件下NCX-4016的抗LDL氧化效应显著高于阿司匹林（P＜0.05）.结论：NCX-4016对Cu^2＋诱导的LDL的氧化具有明显抑制作用.     

从肿瘤药物的研发看创新药物在中国的发展趋势--本刊编辑部专访浙江贝达药业有限公司总裁首席科学家王印祥博十

王印祥博士主持了抗肿瘤药和糖尿病药的多项新药立项、专利申请和研发等。作为公司的首席科学家和主要发明人之一,主持完成了国家一类新药盐酸埃克替尼的立项、专利申请、临床前和Ⅰ-Ⅲ期临床试验。盐酸埃克替尼是中国第一个小分子靶向抗癌药（化学药1．1类）,其全新的化学分子结构已在中国和关国等获得专利授权,并申报了全球专利。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂BPI-2009的抗肿瘤作用及其机制的研究

目的:探讨一种口服的表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor ,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(BPI 2 0 0 9)的抗肿瘤作用及其机制。方法:Westernblot方法检测BPI 2 0 0 9对酪氨酸激酶和EGFR自动磷酸化的抑制作用,MTT法检测BPI 2 0 0 9对多种肿瘤细胞的生长抑制作用,使用A4 31肿瘤模型的荷瘤裸鼠进行体内的肿瘤抑制试验。结果:通过对EGFR激酶抑制剂化学文库的筛选,发现BPI 2 0 0 9是一个有效的EGFR激酶抑制剂。BPI 2 0 0 9对EGFR激酶的半数抑制浓度(IC50 )为5nmol·L- 1,当其浓度达到6 2 .5nmol·L- 1的时候可以完全抑制EGFR激酶的活性,但在10 0nmol·L- 1时对Abl、Abl相关基因(Abl relatedgenes ,Arg)以及c- Src酪氨酸激酶都没有明显的抑制作用。BPI 2 0 0 9可以阻断EGFR介导的细胞内蛋白酪氨酸的磷酸化,IC50 为4 5nmol·L- 1。在肿瘤细胞生长抑制试验中,BPI 2 0 0 9对于肿瘤细胞的生长抑制作用与EGFR在细胞中的表达密切相关。人类肿瘤细胞A4 31移植瘤抑制试验的研究表明BPI 2 0 0 9经口给药每天1次在10 0mg·kg- 1,肿瘤抑制率达6 4% ,有明显的剂量效应关系,并没有发现明显的病态和体重下降。结论:BPI 2 0 0 9是一种有效的高选择性的以EGFR酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药物。     

LC/MS/MS法测定比格犬血浆中埃克替尼及其在药动学研究中的应用

目的:建立灵敏、快速的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法测定比格犬血浆中埃克替尼,并用于药动学研究。方法:健康比格犬32只,随机分成4组后,静脉(10mg/kg)或灌胃(10,20和40mg/kg)给予埃克替尼。采用LC/MS/MS法测定血药浓度,并计算出药动学参数。结果:测定埃克替尼的线性范围是0.5～10000ng/mL,日内和日间精密度(RSD)均小于10。静脉给药后AUC0-t为(27.3±15.3)μg.mL-1.h。灌胃给药后AUC0-t分别为(7.47±3.30)、(23.5±11.5)、(54.5±24.9)μg.mL-1.h,埃克替尼在犬体内的绝对生物利用度是27.4。结论:该分析方法选择性好、灵敏度高、操作简便,并成功应用于埃克替尼的比格犬药动学研究。     

泛肿瘤研究和肿瘤免疫研究——未来抗肿瘤药的发展趋势

随着肿瘤基因组学和肿瘤微环境研究的不断深入,抗肿瘤药物研发正逐步进入泛肿瘤研究和肿瘤免疫治疗的新时代。泛肿瘤研究可以帮助找到新的癌症相关的分子遗传学特征,并建立起基于分子机制的肿瘤分类法,让患者得到更为匹配的治疗。而肿瘤免疫治疗则利用增强免疫正调节和抑制免疫负调节这两种策略来逆转肿瘤微环境的免疫逃逸,最终控制和杀伤肿瘤细胞,并表现出了惊人的持久性应答。大量的泛肿瘤研究以及肿瘤微环境研究的数据累积,促使抗肿瘤临床试验发生模式上的转变,囊括多瘤种、多药物的整群试验模式正在逐渐兴起。