肾功能正常患者万古霉素稳态谷浓度分布及影响因素分析

目的 考察肾功能正常患者万古霉素稳态谷浓度的分布情况,明确影响万古霉素稳态谷浓度的相关因素。方法 收集肾功能正常(肌酐清除率≥50mL/min)且接受万古霉素常规给药方案(1g q12h)治疗的感染患者血样,采用酶免疫扩大法测定万古霉素稳态谷浓度,应用有序多元Logistic回归分析万古霉素稳态谷浓度与患者基本资料及生化指标的相关性。结果 纳入331例符合入排标准的感染患者,统计分析发现,41%(136/331)的患者万古霉素稳态谷浓度低于10μg/mL,而稳态谷浓度高于20μg/mL占15%(48/331),仅44%(147/331)的稳态谷浓度达到指南推荐的目标范围(10~20μg/mL)。有序多元Logistic回归结果显示,患者的年龄(P<0.001)、体重(P<0.001)、肌酐清除率(P<0.001)、重症感染(P=0.022)以及高血压(P=0.022)是影响万古霉素稳态谷浓度的危险因素。结论 可以根据患者的年龄、体重、肌酐清除率、感染类型及血压情况来综合调整万古霉素的给药方案,以更好地实现个体化用药。     

基因多态性对华法林谷浓度及维持剂量的影响

目的 探讨VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622) 和CYP2C19*2 基因多态性在中国心房颤动群体中的表达,分析其对房颤患者华法林谷浓度及维持剂量的影响。 方法 收集75例房颤患者的华法林血样,采用HPLC-UV法测定其谷浓度,PCR-RFLP法检测VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622)和CYP2C19*2基因分型。明确基因多态性对华法林谷浓度及维持剂量的影响。结果 华法林稳态谷浓度在0.5~<1.0μg?mL-1 、1.0~2.0μg?mL-1 及超过2.0μg?mL-1范围时,其临床有效率（69.23%,82.6%,63.41%）显著高于0. 5μg?mL-1以下浓度范围(48.39%)（P<0.05）,且0.5~<1.0μg?mL-1 及超过2.0μg?mL-1浓度范围华法林的临床有效率相近（P>0.05）。VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622) 和CYP2C19*2等位基因频率分别为8.65%、7.35%、20%、30%。VKORC1位点AA型、CYP4F2位点CC型患者华法林稳态谷浓度分别低于AG/GG及 CT/TT型患者（P<0.01）,而CYP2C9*3、CYP2C19*2各基因型间对华法林稳态谷浓度无显著差异（P>0.05）。携带AG/GG、CT/ TT型和野生型（*1/*1）基因型的患者,华法林维持剂量分别高于携带AA型、CC型和杂合型（*1/*3）的患者（P <0.01）,而CYP2C19*2各基因型间与华法林维持剂量无显著差异（P >0.05）。结论 VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622) 和CYP2C19*2基因多态性显著影响房颤患者华法林的维持剂量,且VKORC1(-1639G/A)、CYP4F2(rs2108622)基因多态性与房颤患者华法林谷浓度密切相关。     

Inhibitine Effects of Sino-implant Plus Testosterene Undecanoate （TU） on Spermatogenesis in Chinese Men

Ｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｍａｌｅｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎｌａｇｓｆａｒｂｅｈｉｎｄｔｈａｎｔｈａｔｏｎｆｅｍａｌｅｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｉｓｆｅｗｍａｌｅｈｏｒｍｏｎａｌｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｔｈａｔｃｏｕｌｄｂｅｗｉｄｅｌｙｕｓｅ...     

群体药动学及其在个体化给药中的应用

群体药动学(population pharmacokinetics，PPK)即药动学的群体分析法．它研究给予标准剂量药物时个体之间血药浓度的变异性。个体之间由于生理、病理及其他一些因素的不同，导致药物在体内处置方式存在差异，PPK正是要定量描述这些因素对药物处置的影响，即对药动学参数，如吸收速率常数(Ka)、清除率(CL)、表观分布容积(Vd)的影响。     

我国福建汉族人群儿茶酚氧位甲基转移酶基因多态性研究

目的：了解福建省汉族人儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）1947位点基因多态性分布，为探讨该基因多态性与疾病的相关性及对药物代谢影响提供遗传背景资料。方法：应用聚合酶链反应技术-限制性内切酶分析检测了166名福建汉族正常人的COMT基因1947位点多态性，并比较了不同人群之间的基因型与等位基因频率。结果：福建汉族人COMT1947位点基因型（GG，GA和AA）分布频率分别是58．4％，36．7%，4．8％。COMT1947位点等位基因频率G和A分别是77％和23％。福建汉族人COMT1947位点的基因型分布和等位基因频率同肯尼亚人、日本人、台湾地区汉族人群比较差异无显著性，与美国、英国、芬兰和东南亚人比较，差异有极显著性CP〈0．01）。福建汉族人COMT的GG纯合型显著高于美国、英国、芬兰和东南亚人群；而AA纯合型显著低于美国、英国、芬兰和东南亚人群。结论：福建汉族人COMT1947位点基因多态性分布不同于某些地区的人群，具有种族差异。     

CYP3A5*3基因多态性与他克莫司血药浓度及临床疗效的相关性研究

目的 探讨CYP3A5*3在中国人群中的分布,明确其对他克莫司稳态谷浓度的影响及临床疗效的相关性。 方法 收集55例慢性肾小球肾炎患者的他克莫司稳态谷浓度,酶免疫放大分析法测定其浓度值,根据TL998A荧光检测仪及试剂盒要求进行样品处理及CYP3A5*3基因型测定。分析CYP3A5*3不同基因型对他克莫司血药浓度及临床疗效的影响。 结果 55例患者,共收集他克莫司稳态谷浓度268份, 5~<10 ng.mL_^-1 与10~20 ng.mL_^-1浓度范围他克莫司的临床有效率(82.0%,82.6%)显著高于5 ng.mL_^-1以下浓度范围(45.5%)(p<0.05),同时5~<10 ng.mL_^-1 与10~20μg.mL_^-1浓度范围他克莫司的临床有效率相近(p＞0.05)。CYP3A5*3三种基因型(GA、GG、AA)患者分布频率均符合Hardy－Weinberg平衡(p＞0.05)。三种基因型患者他克莫司血药谷浓度比较,差异无统计学意义(p＞ 0.05);他克莫司剂量和C/D值比较,差异均有统计学意义(p<0.05)。其中突变纯合子GG患者的他克莫司剂量显著低于突变杂合子GA和野生型AA患者,且突变杂合子GA患者显著低于野生型AA患者;突变纯合子GG患者的他克莫司C/D显著高于突变杂合子GA和野生型AA患者,且突变杂合子GA患者显著高于野生型AA患者。C3435T 基因型不同的患者临床有效率相近(p＞ 0.05)。 结论CYP3A5*3基因多态性对我国肾小球肾炎患者他克莫司血药浓度有显著影响,等位基因G携带者他克莫司C/D值更高,且每日所需剂量更低;但CYP3A5*3基因多态性可能与临床疗效无关。     

基于NONMEM法建立紫杉醇群体药动学模型

目的：建立国人紫杉醇（paclitaxel,PTX）群体药动学（population pharmacokinetic,PPK）模型,为制定个体化给药方案提供理论支持。方法：收集138例接受紫杉醇治疗的肿瘤患者（建模组105例,验证组33例）210个血样,HPLC法测定紫杉醇血药浓度,PCR-RFLP法检测MDR1 C3435T。应用非线性混合效应模型（NONMEM）法,考察MDR1 C3435T基因多态性、合并用药及病理生理因素对紫杉醇药动学参数的影响,建立紫杉醇PPK模型。对模型进行拟合优度诊断、自举法（Bootstrap）内部验证,正态预测分布误差法（NPDE）及外部验证考察模型预测能力。结果：紫杉醇清除率（CL）和表观分布容积（V_d）的群体典型值分别为64.7 L·h^-1和1 240 L,患者内生肌酐清除率（CLcr）和给药速率（RATE）显著影响紫杉醇清除率。最终模型Bootstrap法验证结果与模型计算值相符,拟合优度、准确度及精密度均优于最简模型。结论：紫杉醇PPK最终模型稳定、有效,可结合Bayesian反馈法为临床优化给药方案提供科学依据。     

LRP6受体胞内区赖氨酸位点突变和经典Wnt信号通路相关性分析

目的:探讨LRP6受体胞内区赖氨酸位点突变对经典Wnt信号通路影响。方法:构建胞内区3个赖氨酸位点(K8R、K48R及K82R)同时突变的突变型LRP6受体,瞬时转染HEK293细胞,运用荧光素酶报告基因技术分析其对β-catenin/TCF转录活性影响;同时运用谷胱甘肽转移酶-E-钙粘蛋白(GST-E-cadherin)结合法提取胞浆游离β-连环蛋白(β-catenin),Western blot法测定总β-连环蛋白、胞浆游离β-连环蛋白、低密度脂蛋白相关受体-6(LRP6)及磷酸化LRP6(p-LRP6)蛋白水平。结果:和转染空白质粒PcDNA3比较,转染LRP6增强TOPflash活性593倍(P<0.05),提高胞浆游离β-catenin水平126.3%;而转染赖氨酸突变的LRP6将进一步增强TOPflash活性,达2 989倍(P<0.05),胞浆游离β-catenin水平提高580.5%;和转染未突变LRP6相比,转染胞内区赖氨酸突变LRP6受体激活Wnt信号通路作用更强。结论:LRP6胞内区赖氨酸位点在LRP6参与Wnt信号通路活化过程中可能具有重要作用。     

苄丝肼对大鼠纹状体细胞外液左旋多巴药动学的影响

目的探讨苄丝肼对左旋多巴大鼠纹状体细胞外液药动学影响。方法大鼠随机分3组（每组7只）：左旋多巴合并苄丝肼组,大鼠灌胃给予左旋多巴48mg·kg^-1和苄丝肼12mg·kg^-1;单用左旋多巴组,大鼠灌胃给予左旋多巴48mg·kg^-1;生理盐水对照组,大鼠灌胃给予等体积生理盐水。采用脑微透析活体取样和高效液相色谱技术,测定给药后6h内不同时间点大鼠血浆和纹状体细胞外液左旋多巴浓度,应用3P87药动学程序拟合药动学参数。结果左旋多巴在血浆及纹状体细胞外液药-时曲线符合一室模型。单用左旋多巴在纹状体细胞外液t1/2、tmax、ρmax和AUC0→∞分别为（21．55±13．74）min、（46．82±27．49）min、（9．283±2．130）μg·L^-1、（2762±1257）μg·L^-1;左旋多巴合用苄丝肼组纹状体细胞外液t1/2、tmax、ρmax和AUC0→∞分别为（83．50±10．24）min、（49．97±11．72）min、（119．62±81．12）μg·L^-1、（18431±9115）μg·L^-1。其中,除tmax外,单用左旋多巴组t1/2、ρmax和AUC0→∞均显著小于左旋多巴合用苄丝肼组（P〈0．01）。结论苄丝肼可显著提高左旋多巴进入纹状体药量。     

大鼠左旋多巴给药后纹状体高香草酸水平变化

目的:探讨左旋多巴给药后大鼠纹状体细胞外液高香草酸浓度随时间变化规律。方法:大鼠单次灌胃给予左旋多巴48mg.kg-1和苄丝肼12mg.kg-1后,采用脑微透析活体取样和高效液相色谱技术,测定给药后6h内不同时间点大鼠纹状体细胞外液高香草酸和左旋多巴浓度。结果:左旋多巴+苄丝肼给药后大鼠纹状体细胞外液高香草酸水平升高明显迟于左旋多巴,显示左旋多巴代谢为高香草酸需一定时间;左旋多巴水平在给药4h后基本恢复到基础水平,而高香草酸水平给药6h后仍远高于给药前水平。结论:大鼠如以左旋多巴48mg.kg-1和苄丝肼12mg.kg-1每6h一次给药,高香草酸水平可能存在蓄积现象,其临床意义有待进一步研究。