阻断TIM-4分子对M1/M2型巨噬细胞极化及同种异体免疫排斥反应的影响

目的: 运用特异性单克隆抗体阻断抗原T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域蛋白-4(T-cell immunoglobulin and mucin domain containing protein-4，TIM-4)，探讨其对巨噬细胞(M1/M2)极化及同种异体免疫排斥反应的影响。方法: 构建同种异体免疫排斥模型，将BALB/c小鼠脾细胞悬液注入C57BL/6小鼠腹腔，分为同型对照组(n=6)和抗TIM 4组(n=6)；分别腹腔注射同型对照免疫球蛋白和抗TIM-4单克隆抗体， 300 μg/只；第5天，重复注射1次；第10天，处死两组小鼠，采用流式细胞术检测受体鼠脾和腹腔中M1和M2型巨噬细胞百分比；用实时荧光定量PCR法检测受体鼠脾和腹腔细胞中微小RNA-21(miR-21)、IL-10、p40、p35和EB病毒诱导基因3 (Epstein-Barr virus-induced gene 3，EBi-3)等mRNA表达水平。结果： 在脾细胞中，与同型对照组相比，抗TIM-4组M1和M2型巨噬细胞百分比、miR-21和p40 mRNA表达水平无明显变化(P均>0.05)，但IL-10和p35 mRNA表达水平明显升高(P均<0.05)，EBi-3 mRNA表达水平明显下降(P<0.05)；在腹腔中，与同型对照组相比，抗TIM-4组M1型巨噬细胞百分比和p35 mRNA表达水平无明显变化(P均>0.05)，而M2型巨噬细胞百分比、IL-10、p40和EBi-3 mRNA表达水平均显著升高(P均<0.05)，miR-21表达水平显著降低（P<0.05）。结论： 阻断TIM-4分子促进小鼠腹腔M2增殖分化，上调脾和腹腔细胞中抑炎因子和促炎因子mRNA表达，减轻同种异体免疫排斥反应。     

TIM-4共信号通路在自身免疫性疾病发病机制中的作用述览

T细胞免疫球蛋白域与黏蛋白域4(T-cell immunogloblin domain and mucin domain 4, TIM-4)既是调控T细胞活化的共信号分子,也是凋亡细胞(小体)特征性膜分子磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)的受体,具有多种免疫调控作用。现已发现,在SLE、RA等常见自身免疫性疾病中,APC(DC、巨噬细胞等)膜表面TIM-4分子异常高表达,且与疾病发生发展及严重程度呈显著相关性,提示TIM-4可能参与了自身免疫性疾病的过程。对机制进一步研究表明,在不同的免疫激活状态中,TIM-4分别呈现抑制或激活功能。作为共信号分子, TIM-4可抑制初始CD4~+T细胞的活化,在炎症激活状态下,TIM-4强烈地促进活化的CD4~+T细胞分化和增殖。因此,TIM-4分子是一把双刃剑,在免疫反应的不同时期、不同疾病阶段发挥迥异的作用。TIM-4调控T细胞的扩增和分化是通过影响ERK和AKT激酶的磷酸化以及上调SIRT1的表达实现的。以上提示TIM-4是治疗自身免疫性疾病及其他免疫相关疾病的重要靶点。