喹诺酮类抗菌药物的软骨毒性及作用机制的研究进展

 目的综述喹诺酮类药物(quinolones,QNs)的软骨毒性及其作用机制,为新QNs开发及临床合理用药提供参考。方法对近10年发表的相关文献进行分析、整理和归纳,分别按QNs的毒性损伤特点、在儿科的应用现状及存在问题、毒性作用机制3个主要部分进行介绍。结果与结论目前,国内外围绕儿童使用QNs是否安全的争议尚没有明确的结论;对QNs致关节软骨损伤的作用机制还不清楚;我们的近期研究结果表明,QNs可能通过干扰β₁整合素受体而影响ERK/MAPK信号通路的激活,最后促使软骨细胞凋亡。     

7种化合物细胞毒性与小鼠急性毒性的相关性研究

目的：为减少实验动物的使用,利用化学物质的体外细胞毒性数据对体内急性毒性进行预测。方法：MTT比色法检测7种新化学实体对CHL细胞的毒性作用,利用RC（Registry of Cytotox-icity）预测模型对急性毒性LD50值进行预测,并使用小鼠急性毒性上下法进行验证。结果：各化合物（1～7）细胞毒性IC50值分别为0.43、0.49、0.18、0.67、3.03、1.68、1.79mg/mL;根据RC预测模型,急性毒性LD50的预测值分别为2376.4、2478.3、1574.8、2087.6、4897.3、3331.8、3300.7mg/kg。经上下法检测,4号化合物的LD50值为1634.0mg/kg,其余6种化合物的LD50值均大于2000.0mg/kg。分别以预测值和实测值为依据对化合物毒性进行分级,二者相比,仅3号和4号化合物毒性分级略有差异,其它5种化合物的毒性分级基本一致。结论：体外细胞毒性数据可用来预测体内急性毒性,减少实验动物使用。     

喹诺酮类抗菌药物的软骨毒性及作用机制的研究进展

目的 综述喹诺酮类药物(quinolones,QNs)的软骨毒性及其作用机制,为新QNs开发及临床合理用药提供参考.方法 对近10年发表的相关文献进行分析、整理和归纳,分别按QNs的毒性损伤特点、在儿科的应用现状及存在问题、毒性作用机制3个主要部分进行介绍.结果 与结论目前,国内外围绕儿童使用QNs是否安全的争议尚没有明确的结论;对QNs致关节软骨损伤的作用机制还不清楚;我们的近期研究结果表明,QNs可能通过干扰β1整合素受体而影响ERK/MAPK信号通路的激活,最后促使软骨细胞凋亡.     

多柔比星致心脏毒性的可能信号途径

多柔比星(Dox)为临床常用的广谱、高效抗肿瘤药物,用于恶性淋巴瘤、实体瘤等多种癌症的治疗。然而,心脏毒性严重限制其临床应用。Dox诱发心脏毒性的作用机制十分复杂,其具体机制至今尚不清楚。Dox可明显上调心脏组织中ROS及TNF-α水平,引起心肌细胞内钙负载及线粒体细胞色素C释放,活化钙信号、p38MAPK、PI3K/Akt等多条信号途径。充分理解这些信号途径在Dox介导心脏毒性过程中的作用对于防治Dox心脏毒性具有重要的指导意义。本文就近年来Dox致心脏毒性的可能信号途径作简要综述。     

体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中的应用

体外细胞三维培养技术能模拟体内细胞之间以及细胞胞外基质间信号转导的微环境,既能保留体内细胞微环境的物质结构基础,又可体现细胞培养的直观性及条件可控性。近年来,体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中有着广泛应用,是外源化合物遗传毒性、肿瘤多细胞耐药、抗肿瘤药物高通量筛选、皮肤毒理学研究以及药物代谢与毒性试验等研究的有力工具。本文就体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中的应用作简要综述。     

氧氟沙星对微囊包被兔关节软骨细胞的损伤特征及其作用机制

目的本研究将以喹诺酮类代表药物氧氟沙星为研究对象,以藻酸微囊包被立体培养的幼龄兔关节软骨细胞为试验模型,从细胞凋亡方面探讨QNs致幼龄动物关节软骨损伤的可能机制。方法藻酸微囊包被3周龄新西兰兔关节软骨细胞,培养4d后给予10μg/ml的氧氟沙星,用MTT、荧光双染凋亡定量试验、DMB试验以及Western blot研究氧氟沙星对关节软骨细胞损伤特征。结果单层培养的软骨细胞呈现扁平、伸长的纤维状形态;而三维微囊培养的软骨细胞则保持正常生理状态下的球形形态。单层培养软骨细胞表达高水平的Ⅰ型胶原,而Ⅱ型胶原和蛋白多糖则表达较少;三维微囊培养软骨细胞表达高水平的Ⅱ型胶原和蛋白多糖,而Ⅰ型胶原表达量低。其表达模式与代表生理状态下软骨状态的组织块软骨细胞相似;氧氟沙星以时间和浓度依赖的方式引起2种培养模式中软骨细胞存活率的下降。但是,三维微囊培养比单层培养的软骨细胞对氧氟沙星更敏感。与单层培养软骨细胞相比,浓度为2、5、10、20和40μg/ml的氧氟沙星从处理后24h就明显地引起三维微囊培养软骨细胞的细胞存活率下降,其下降百分率分别为:12.9%、14.2%、24.2%、31.9%和33.6%;氧氟沙星以浓度依赖的方式诱导微囊包被软骨细胞凋亡。与对照组相比,2、5和10μg/ml的氧氟沙星能明显地使凋亡细胞百分数增加;在处理96h后3个浓度分别增加了40.7%、66.7%和85.9%;在5和10μg/ml的氧氟沙星作用软骨细胞96h后,PARP降解后85kDa大小的产物随着氧氟沙星浓度的增大而增多;此外,5和10μg/ml的氧氟沙星也诱导了DNA核酸寡聚体片段的形成,在凝胶上清楚地展示了梯度的形态,并且随着浓度的增加,DNA片段越多,梯度条带也更明显。结论喹诺酮类代表药物氧氟沙星主要是以凋亡的方式致关节软骨细胞损伤。