2,4-二氨基-5-取代苯胺基嘧啶类化合物的合成及抗菌活性

在嘧啶类化合物中,以2,4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用较强。甲氧苄胺嘧啶(TMP)已作为磺胺类药物及某些抗生素的抗菌增效剂广泛用于临床。为了寻找抑酶活性或对细菌选择性抑制作用比TMP更强的化合物,对2,4-二氨基-5-取代苄基嘧啶类的苯环上取代基的改造已做了大量的工作;对这类化合物抑酶活性的构效关系也进行了较多的研究。但对这类化合物中嘧啶环与苯环间的桥键次甲基的改造则报道不多。为了     

5-取代苯氨基-2,4-二氨基嘧啶对大肠杆菌二氢叶酸还原酶抑制作用的定量构效关系

报道了10个5-取代苯氨基-2,4-二氨基嘧啶对大肠杆菌MB-1428二氢叶酸还原酶的抑制活性,并采用Hansch方程对它们的定量构效关系进行研究。其定量相关式与5-取代苄基-2,4-二基氨嘧啶类的不同,可能是由于-NH-的疏水性与-CH_2-不同,使它们与二氢叶酸还原酶活性部位的结合与5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶类的不同的关系     

1-(取代萘基-2)-1,2-二氢-2,2-二甲基-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪的合成及结构与抗癌活性的关系

按Modest方法合成了11个新的1-(取代萘基-2)-1,2-二氢-2,2-二甲基-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪(Ⅴ)。用于合成三嗪的取代-2-萘胺(Ⅵ),也一并在本文中报道。以人早幼粒白血病细胞HL—60测定了(Ⅴ)的抗癌活性。定量构效关系研究表明,(Ⅴ)的抗癌活性与6-取代基的立体参数(MR)呈负相关关系。推测可能是刚性的萘环6-位取代基不为二氢叶酸还原酶的活性空间所容纳的缘故。     

我国定量构效关系的研究进展

定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship QSAR),即采用数学模型,借助理化参数或结构参数,来描述有机小分子化合物(药物、底物、抑制剂等)与有机大分子化合物(酶、辅酶)或有机大分子组织之间(受体、细胞、动物等)相互作用关系。 Hansch法、Free-Wilson法及分子连接性法是目前研究定量构效关系中应用较广的方法,尤其以Hansch法应用的最多。这三种方法均采用多元回归分析进行结构与生物活性间定量相关的计算。定量构效关系研究在预测化合物的生物活性、结构与选择性作用、药物动     

3－硝基－1，2，4－三唑类乏氧细胞放射增敏剂的构效关系

为了寻找毒性低、增敏作用强的乏氧细胞放射增敏剂，设计并合成了一系列５－溴－，５－甲基－，和５－未取代的３－硝基－１，２，４－三唑－１－乙酰胺类化合物，用ＨｅＬａＳ３细胞进行了体外试验。结果表明５－溴取代衍生物的增敏作用强于相应的５－甲基－或５－未取代的硝基三唑衍生物，但是它们的毒性亦增大。修饰１位乙酰胺侧链也可以改变化合物的增敏作用和亲脂性。在所测定的化合物中ＴＡ－１０１［２－（３－硝基－１－三唑基）乙酰胺］由于有高的增敏作用和低亲脂性，可能是一个有希望的放射增敏剂。     

生物电子等排与药物设计

改变结构以寻找新药目前尚无成熟规律可循。但生物电子等排(Bioisosterism)原理仍应用最多。应用生物电子等排原理改变药物的结构,往往可以获得生理作用相同或相拮抗的化合物,由此发现生理作用良好而应用于临床的药物也为数不少。     

二氢叶酸还原酶抑制剂研究——2,4-二氨基-5-(取代苄氨基)嘧啶类的合成及其抑酶活性

本文报道2,4-二氨基-5-取代苄氨基嘧啶类的合成。这类化合物的合成是以2,4,5-三氨基嘧啶与相应的取代的苯甲醛缩合,然后经还原制得。测定了它们对大肠杆菌(MB1428)二氢叶酸还原酶的抑制活性。     

药物设计中的结构-药物动力学关系

合理的药物设计的最终目标是预言或估计化合物的药物动力学、药效学性质以及它们的毒性。近二、三十年来,药物设计有了长足的发展,构-效关系分析已从定性转向定量。许多定量结构-活性关系(QSAR)分析是建立某预定时间内产生特定药效所必须的化合物剂量与它们的理化性质的关系。但是,QSAR 分析往往未能阐述特定生物     

二氢叶酸还原酶抑制剂:5-取代苯硫基(硒基)-2,4-二氨基嘧啶类化合物的合成和抑酶活性

甲氧苄胺嘧啶(Trimethoprim,TMP,I)为抗菌增效剂,已广泛用于临床。它是一种有高度选择性的二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂。为进一步提高其生物活性,对结构改造和构效关系等方面进行了大量的工作。报道了其结构中苄基苯环上取代基的改变,虽有少数