苯并嘧啶衍生物的合成和抗糖尿病活性评价

硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein, TXNIP)主要调节胰岛β细胞中葡萄糖的稳态,是治疗糖尿病的新颖靶点。本研究以4-羟基苯并嘧啶为原料,通过不同长度的碳链,引入吡唑、甲基哌嗪、咪唑、吗啡啉等4种含氮杂环,设计合成靶向TXNIP的苯并嘧啶骨架拼合含氮杂环的衍生物,并考察化合物对棕榈酸(palmitate acid, PA)刺激的胰岛β细胞损伤的保护作用。共设计合成20个苯并嘧啶衍生物,结构经¹H NMR、ESI-MS确证;药理活性表明大部分化合物对胰岛β细胞有保护作用,其中化合物C-1、C-2、C-4、D-2保护作用较强,相较PA模型组细胞活力为38.3%,这4个化合物细胞活力高于70%,其中化合物D-2细胞活力最高,达到87.2%;化合物D-2可以作为潜在的抗糖尿病新化学实体。     

基于HP-β-CD包合技术解决巴布剂工业化制备过程中樟脑挥发性问题

目的通过羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合樟脑(camphor,CA),解决CA在巴布剂工业化生产过程中易挥发损失的问题。方法采用恒温搅拌法制备CA的HP-β-CD包合物(CA-HP-β-CD),以CA包合率为指标优化了CA-HP-β-CD制备工艺,并采用差示扫描量热仪(DSC)、紫外分光光度法(UV)和扫描电镜(SEM)对CA-HP-β-CD进行药剂学性质的考察表征;然后,以CA与CA-HP-β-CD的形式投料,在巴布剂工业化生产线上制备成巴布剂样品,再测定其中CA的含量,并进行统计分析。结果当CA与HP-β-CD的物料比为1∶3,35℃条件下,以300 r/min搅拌4.0 h,采用恒温搅拌法制备的CA-HP-β-CD对CA的包合率为(68.57±1.26)%;DSC、UV与SEM扫描检测表明CA与HP-β-CD的相容性良好,CA能够被HP-β-CD充分包合并形成稳定的包合物CA-HP-β-CD。以CA-HP-β-CD投料,经工业化生产线制备后,CA在巴布剂中的留存率(实际含量/投料量)为(80.13±1.05)%;而以CA投料,则留存率为(39.45±1.38)%,二者之间存在显著性差异(t检验,P0.01)。结论将CA制备成HP-β-CD包合物,能够显著降低CA在巴布剂工业化制备过程的挥发损失,进而提高了CA的利用效率并降低了成本,为含有易挥发药物的巴布剂研发提供了思路借鉴。     

鼓槌石斛素衍生物的合成及抗胆碱酯酶活性评价

目的:合成一系列鼓槌石斛素(chrysotoxine, CTX)环取代衍生物,并对其进行胆碱酯酶抑制活性评价。方法:以丁香醛为原料,以Wittig反应为关键步骤,通过乙酰基保护等7步反应合成天然联苄类化合物CTX,并在此基础上通过醚键或酯键合成环取代的CTX衍生物,采用改良Ellman法考察它们对胆碱酯酶的抑制活性,并通过分子对接模拟配体-蛋白作用方式。结果:共合成10个环取代CTX衍生物,结构经¹H核磁共振(¹H-NMR)、¹³C核磁共振(¹³C-NMR)和电喷雾电离质谱(ESI-MS)确证,体外对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶表现出不同程度的抑制活性。对氯苯甲酸取代的CTX衍生物CTX-2的选择性最强,对乙酰胆碱酯酶的IC₅₀为(11.05±1.12)μmol·L^-1,选择性指数(SI)为7.26。分子对接结果显示CTX-2以"N型"构象与乙酰胆碱酯酶疏水口袋结合,键能为-10.2 kcal·mol^-1。结论:CTX-2具有胆碱酯酶抑...