以肿瘤低氧为靶点的生物还原剂的研究进展

肿瘤低氧是实体瘤发展过程中必经的过程, 是引起肿瘤耐药、复发、侵袭和转移的重要原因。低氧肿瘤细胞对放疗化疗有一定的耐受。肿瘤低氧已成为肿瘤药物治疗的一个重要靶点, 近年来, 以肿瘤低氧为靶点的生物还原剂在治疗肿瘤方面取得了很大的进展。本文对生物还原剂研究的最新进展予以综述。     

新型2-苯基苯并呋喃-3-酰胺衍生物的设计、合成及对Sortase A的抑制活性

以金黄色葡萄球菌转肽酶Sortase A与底物LPXTG的结合构象为模板,设计合成了12个具有L-shape构象的2-苯基苯并呋喃-3-酰胺衍生物作为Sortase A抑制剂,并经核磁共振和高分辨质谱确认结构,其中10个目标化合物未见文献报道。体外抑制活性结果显示,9个目标化合物对Sortase A具有较好的抑制活性[IC50=(22.2~62.3)μmol/L]。构效关系分析结果表明,苯并呋喃3-位上的取代基为-CONHCH2CH(CH3)2时抑制活性较好,而为-COOH时则抑制活性丧失;2-位苄基上带有吸电子基如氰基时抑制活性较好,而为供电子基如羟基时抑制活性较差;苯并呋喃其他位置上的取代基对抑制活性未见明显影响。     

Q39在缺氧条件下诱导人白血病K562细胞凋亡

目的:探索3-(4-溴苯基)-2-(乙砜基)-6-甲基喹喔啉-1,4-二氧化物(Q39)在缺氧条件下诱导人白血病K562细胞凋亡的作用机制。方法:1MTT法测定Q39对K562细胞的体外抑制作用,计算其半数抑制浓度(IC50)。24,6-Diamidino-2-Phenylindole(DAPI)荧光染料染色观察细胞的凋亡情况。3流式细胞术测定K562细胞凋亡率。4JC-1染色法观察Q39对K562细胞线粒体膜电位(△Ψm)的影响。5Western-blotting法检测低氧条件下细胞内procaspase-3、cleaved caspase-3、PARP、Bax、Bcl-2和HIF-1α蛋白表达的变化。结果:在缺氧(3%O2)条件下,Q39对K562细胞表现出较强的体外抑制增殖作用,IC50为(0.21±0.05)μmol/L。经DAPI染色证实,Q39作用6h后开始诱导K562细胞凋亡,后期细胞体积缩小,并出现凋亡小体。流式细胞术结果显示:K562细胞与Q39共孵育0、6、12和24h的凋亡率分别为2.8%、3.2%、5.9%和19.2%。JC-1染色实验结果显示:孵育0、6、12、24和48h后Q39使K562细胞的线粒体△Ψm呈明显下降趋势,并且具有时间依赖关系。Western-blotting结果显示:Q39降低K562细胞的HIF-1α、procaspase-3和Bcl-2蛋白表达,明显增加Bax和cleaved caspase-3蛋白表达,并且促使PARP裂解。结论:Q39在缺氧条件下对K562细胞有较好的抑制作用,并能通过降低HIF-1α蛋白表达和调节其他凋亡相关蛋白表达,促使K562细胞线粒体△Ψm下降,诱导细胞凋亡。Q39诱导细胞凋亡可能是通过线粒体和HIF-1α信号转导通路实现的。