PPARα、γ、δ三靶点激动剂设计、虚拟筛选及分子动力学模拟研究

目的：设计并筛选过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ、δ（PPARα、γ、δ）三靶点激动剂,探讨其与三靶点相互作用情况。方法：根据PPARα、γ、δ三靶点激动剂2D药效团特征设计一系列小分子;通过分子对接方法对其进行虚拟筛选;应用分子动力学方法模拟其与PPARα、γ、δ的相互作用。结果：设计得到一系列苯氧乙酸类衍生物作为PPARα、γ、δ三靶点激动剂;对接结果表明通过柔性的连接基团连接一个芳香基团的苯氧乙酸类衍生物可以与PPARα、γ、δ活性位点良好结合;分子动力学结果表明模拟过程中受体与激动剂复合物体系是稳定的,苯氧乙酸类衍生物可以在PPAR配体结合位点灵活波动并与受体AF-2螺旋周期性地形成氢键,使AF-2螺旋稳定于激活构象从而引导协同因子与受体结合来激动受体启动转录过程。结论：通过柔性连接基团连接一个芳香基团的苯氧乙酸类衍生物可以作为PPARα、γ、δ三靶点激动剂。     

HPLC法用于小鼠高尿酸模型中血尿酸测定及相关药物评价

目的 建立一种快速测定高尿酸模型小鼠血浆中尿酸浓度的高效液相色谱（HPLC）法,并将其用于典型药物Lesinurad的降尿酸作用评价。方法 采用Laballiance Series III HPLC系统,色谱柱为Kromasil C₁₈柱（100 mm×4.6 mm,5 μm）;流动相为甲醇/0.5%乙酸（10：90）,等度洗脱,体积流量0.4 mL/min,检测波长为283 nm;应用建立的HPLC法测定小鼠ip给予250、500 mg/kg尿酸0.5、1.0、2.0 h后血浆中尿酸浓度;ig给予小鼠50、150 mg/kg Lesinurad 0.5 h后,ip 500 mg/kg尿酸制备模型,1 h后HPLC法测定血浆中尿酸浓度。结果 在建立的HPLC法中,血浆尿酸浓度在7.5～150 μg/mL与峰面积呈良好线性关系（r=0.997）,方法专属性、重复性、精密度、样品稳定性、回收率均符合生物样品检测指导原则规定。与对照组小鼠内源性血尿酸浓度比较,250 mg/kg剂量组在0.5 h血浆尿酸浓度显著升高（P<0.01）,500 mg/kg组在0.5、1.0、2.0 h血浆尿酸浓度均显著升高（P<0.01）。与模型组比较,50、150 mg/kg Lesinurad组血尿酸浓度均显著下降（P<0.05、0.01）,且呈剂量相关性。结论 本研究建立的HPLC法简便、快速、准确,可用于小鼠血浆尿酸浓度测定及相关药物的药效评价,为小鼠高尿酸模型建立及后续降尿酸药物的筛选提供了快速可靠的分析手段。