多因素降维法介绍及其在复杂疾病研究中的应用

在人类遗传流行病学病例与多对照研究中，复杂疾病的基因型和表型间的复杂关系依赖于基因-基因、基因-环境因素交互作用。相对于传统的统计方法，多因素降维法（MDR）是目前成功应用的无参数、无遗传模式分析交互作用的方法。了解以及掌握这种方法的基本原理、步骤及特点，有助于更深入的研究复杂疾病的基因型和表型间的关系。     

糖尿病大鼠心肌梗死后易发心力衰竭的机制

目的研究STZ诱导的血糖不加控制的糖尿病大鼠急性心肌梗死（AMI）后易发心力衰竭（HF）的机制。方法217只SD大鼠随机分组，糖尿病组经腹腔内注射链脲酶素（STZ，65mg／kg）诱导糖尿病，10周后所有AMI组结扎冠状动脉左前降支建立AMI模型。确定AMI前和AMI后1天，7天，14天，28天，56天做为实验观察时间点，观察大鼠的生存率，心肌超微结构的变化，进行心脏超声检测、心肌纤维化测定及左心肥厚的评估。结果结扎左冠状动脉前降支后，糖尿病大鼠的死亡率、左心功能恶化及左室重构的速度均较非糖尿病大鼠显著。在早期阶段，糖尿病与非糖尿病大鼠心肌纤维化相似，而1月后却出现显著差别。结论糖尿病加速了STZ诱导的糖尿病大鼠AMI后心脏重构的进展。     

建立预测老年患者非神经外科非心血管手术围术期死亡风险的危险指数评分的临床研究

目的 建立预测老年患者非神经外科非心血管手术围术期死亡风险的危险指数评分.方法 选取2012年12月至2016年3月于北京大学人民医院接受非神经外科非心血管手术治疗的年龄大于或等于65岁的住院患者11 144例,分为死亡组及存活组.对比两组患者的一般资料、合并疾病、术前化验室检查、手术麻醉情况.行多因素Logistic回归分析该人群围术期死亡的危险因素,采用Bootstrapping法行内部校验,通过校正方程的偏回归系数确立危险指数评分的参数权重.结果 围术期病死率为1.0％(111例).通过回归分析获得8个独立预测因素,并定义危险指数评分:美国医师协会分级(工级0分,Ⅱ级3分,Ⅲ或Ⅳ级4分)、BMI(＜24 kg/m2 0分,≥24 kg/m2-1分)、肾功能不全(1分)、慢性阻塞性肺病(3分)、需胰岛素治疗的糖尿病(2分)、低清蛋白血症(1分)、低钠血症(1分)、实施全身麻醉(1分).危险指数评分:＜6分的患者为低危,6～7分的患者为中危,＞7分的患者为高危,高危患者围术期死亡的实际预测风险大于10％.围术期死亡危险指数评分展现出了较好的诊断识别能力(c-statistic=0.878).结论 老年患者非神经外科非心血管手术的围术期死亡风险可以通过危险指数评分进行预测,这一评分可以帮助筛选围术期死亡的高危人群,以便针对性的给予更精细化的围术期管理.     

主动脉夹层患者临床特征及预后分析研究

目的探讨主动脉夹层患者的临床特征及预后相关影响因素。方法收集阜外医院2004年6月～2007年12月内科住院治疗的199例主动脉夹层患者临床资料，并对所有患者进行随访，按年龄、性别、Stanford分型分析临床特征，应用单因素及logistic多元回归分析主动脉夹层预后的影响因子。结果年轻患者（〈60岁）左室舒张期内径（52．3．4±6．6VS49．2±6．6，P〈0.01）、白细胞计数（11．08±5，18VS8．96±4．72，P〈0．01）显著高于老年患者（≥60岁）。StanfordB型患者的舒张乐水平（80．2±17．0VS69．5±15．2．P〈0．01）和支架治疗率（24．8％VS0％，P〈0．01）显著高于A型患者；A型患者心率（84．0±15．4、’s75．3±15．2．P〈0．01），血白细胞计数（11．77±4．90VS9．85±5．14，P〈0．05），高敏CRP值（12．5±4．90VS9．64±5．35，P〈0．01）和外科手术治疗率（17．7％VS4．4％，P〈0．01）显著高于B型患者。男性患者BMI（25．8±3．16VS23．4±34．33，P〈0．01）、舒张压水平（78．1±17．4VS70．1±13．9，P〈0．05）及左室舒张期内径（52．1±6．23VS47．9±8．45，P〈0．01）显著高于女性，女性患者心电图异常改变显著高于男性（63．3％VS39．5％，P〈0．05）。分型、性别与预后显著相关。Logistic多元同归调整多个危险因素后发现，女性患者死亡危险性显著增加（OR4．387，95％CI1．47～13．03，P=0．008），而舒张压升高对预后具有保护作用（OR0．937，95％C10．901～0．975，P：0．001）。结论主动脉夹层患者年龄、分型、性别不同，其临床特征有不同程度的差异，年龄、分型、性别及舒张压水平是预后相关因素，其中女性、舒张压水平是影响预后的独立因素。     

术前血清NT—proBNP水平及心肌细胞存活数对冠心病合并慢性缺血性心衰患者行单纯搭桥手术疗效的影响

目的评价术前血清N末端脑钠肽前体水平及心肌细胞存活数对于单纯的冠状动脉旁路移植术治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性缺血性心衰患者疗效的影响。方法回顾北京阜外医院自1996年10月至2007年12月,102例冠心病合并慢性缺血性心衰患者行单纯冠状动脉旁路移植术的临床资料,其中24例术前行血清N末端脑钠肽前体检测,77例行心肌灌注核素扫描,运用统计学原理分析两者对于手术疗效的影响。结果全组术后及早期随访的超声心动图指标较术前有显著改善（P〈0．05）;术后心功能改善的程度与术前心肌细胞存活数的多少呈正相关,与术前血清N末端脑钠肽前体水平的高低呈负相关。结论对冠心病合并慢性缺血性心衰患者,单纯的心肌再血管化是确切、有效的治疗方法。没有明确心肌梗死病史或有心肌梗死区但尚有存活心肌,术前血清N末端脑钠肽前体水平较低,疗效更显著。     

VEGF2型受体基因多态与脑卒中易感性和脑卒中复发相关

目的研究血管内皮生长因子基因（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）和VEGF2型受体基因与脑卒中易感性和复发的关联性。方法在两个独立的中国人群中采用病例一对照研究方法。第一人群包含1849病例和1798对照，，第二人群包含327病例和327对照。同时为了研究基因多态性与脑卒中复发的关联性，我们对脑卒中患者平均随访4．5年。结果VEGF2型受体基因启动子-604T／C多态降低22％动脉血栓性脑卒中；VEGF2型受体基因编码区Val297Ile和Gln4s72His多态相对野生基因型增加两倍出血性脑卒中风险；同时随访表明，携带-604T／C多态患者降低30％脑卒中复发风险；携带297Ile多态患者脑卒中复发风险增加1．4倍。结论VEGF2型受体基因多态可以作为脑卒中易感性和脑卒中复发的基因标记，对脑卒中的预防和治疗提供新的基因靶点。     

大内皮素-1评价特发性肺动脉高压严重程度和预后的研究

目的研究特发性肺动脉高压（IPAH）患者血浆大内皮素-1水平与肺动脉高压严重程度和预后的关系。方法回顾性分析2005年6月到2007年6月在阜外心血管病医院住院并诊断为IPAH的82名患者,并进行随访,统计采用SPSS13．0软件包。结果82名IPAH患者平均随访（17．51±7．66）个月,随访到71例（86．6％）,11例失访（13．4％）,随访期间有21人（25．6％）死于右心衰竭,男性IPAH患者血浆大内皮素-1水平（1．77±1．76fmol／ml）较女性（1．52±1．79fmol／ml）没有显著性差异（P=0．666）。以性别和年龄作为控制因素,偏相关分析结果显示IPAH患者血浆大内皮素-1水平与平均肺动脉压呈正相关（R=0．354,P=0．037）,与动脉血氧分压不相关（R=0．058,P=0．694）。单因素COX分析显示动脉血氧分压（P=0．015,RR=0．950）、血浆大内皮素-1（P=0．022,RR=1．281）和平均肺动脉压（P=0．004,RR=1．054）是影响IPAH患者生存的危险因素。多因素COX分析显示仅血浆大内皮素-1（P=0．037,RR=1．450）能预测IPAH患者的预后。结论男性和女性IPAH患者血浆大内皮素-1水平没有显著差异。血浆大内皮素-1与平均肺动脉压呈正相关,与动脉血氧分压不相关。血浆大内皮素-1是特发性肺动脉高压患者预后的独立预测因子,浓度越高,预后越差。     

Notch3基因多态、MTHFR基因多态和ALOX5AP基因多态的多位点联合交互作用显著增加血栓性脑卒中的风险

目的研究Notch3基因、MTHFR基因和ALOX5AP基因多态之间的多位点交互作用是否与脑卒中的患病风险相关。方法采用病例对照设计，对来自全国7个临床中心的对照和脑卒中患者检测了Notch3、MTHFR、VKORC1、APOA1和ALOX5AP基因的8个多态性，基因分型结果经测序进一步确证。用Generalized Muhifactor—Dimensionality Reduction（GMDR）方法检测基因与基因之间的交互作用。结果当个体同时携带Notch3 381TT、MTHFR 677TT和ALOX5AP 2354AA基因型时，携带者血栓性脑卒中的相对患病风险率增加至3．72倍（95％CI：1．235～11．209；P〈0．05）。结论Notch 3381TT、MTHFR 677TT和ALOX5AP 2354AA基因型的多位点联合交互作用显著增加血栓性脑卒中患病风险。对基因与基因之间的交互作用的分析，有助于更深入的研究复杂疾病的基因型和表型间的关系。     

血管紧张素Ⅱ1型受体基因多态性与冠心病发病相关

目的研究血管紧张素Ⅱ1型受体基因多态性是否与冠心病的发病相关。方法通过冠状动脉造影检查，共收集了455例冠心病患者和465例对照。采用等位基因特异性PCR对血管紧张素Ⅱ1型受体SNP位点rs5186（A1166C）进行基因分型，最后进行统计分析。结果共检测了455例冠心病患者和465例对照。基因分型结果显示，在冠心病病人和对照之间，SNPrs5186基因型存在差异，从基因型降低冠心病的发病风（OR=0．57，P〈0．001）。结论血管紧张素Ⅱ1型受体基因多态性与冠心病的发病相关，SNP1166AA是冠心病发病的保护因素。