三种方法复制“二次打击”急性呼吸窘迫综合征动物模型的比较与评价

目的 通过研究三种不同"二次打击"急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）动物模型的特点,寻找较为理想的ARDS动物模型。方法 将48只大鼠随机分为4组,每组12只。对照组（Control组）：尾静脉先注射生理盐水（normal saline,NS）2.5 mL/kg,30 min后注射NS 2.5 mL/kg;油酸+油酸组（OA+OA组）：尾静脉先注入OA 0.05 mL/kg,30 min后继续注射OA 0.5 mL/kg;内毒素+内毒素组（LPS+LPS组）：尾静脉先注入LPS 2.5 mg/kg,30 min后继续注射LPS 2.5 mg/kg;油酸+内毒素组（OA+LPS组）：尾静脉先注入OA 0.05 mL/kg,30 min后注射LPS 2.5 mg/kg。5 h后处死动物采集标本,检测动脉血气,支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid,BALF）中白细胞总数、多形核白细胞百分比（polymorphonuclear leukocyte ratio,PMN%）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor α,TNF-α）水平、总蛋白含量,肺干湿重比（lung wet-dry weight ratio,W/D）,观察肺组织病理改变并进行肺损伤评分。结果 与control组比较,LPS+LPS组、OA+OA组及OA+LPS组的氧分压（PaO₂）下降（P<0.05）、二氧化碳分压（PaCO₂）、BALF中白细胞总数、PMN%、TNF-α、总蛋白含量,W/D、肺损伤评分均升高（P<0.05）。OA+LPS组总蛋白含量、W/D均高于LPS+LPS组,差异有显著性（P<0.05）,而与OA+OA组比较则差异无显著性;OA+LPS组BALF中白细胞计数、PMN%、TNF-α较OA+OA组高（P<0.05）,而与LPS+LPS组比较则差异无显著性;OA+LPS组肺病理改变最典型,肺损伤评分最高。结论 OA+OA、LPS+LPS和OA+LPS复合打击法均可建立"二次打击"ARDS大鼠模型,其中OA+LPS复合打击法所复制的ARDS模型与临床ARDS特点更为接近,有利于研究ARDS的病理生理过程,是一种较为理想的"二次打击"ARDS动物模型。     

SWI/SNF染色质重塑复合体及其与肿瘤病理生理相关性的研究进展

SWI/SNF复合体是具有ATP酶活性的染色质结构重塑复合体,通过调控核小体空间位置、结构的方式产生相应表观遗传学效应。SWI/SNF复合体表观遗传学效应主要涉及细胞增殖、分化及DNA修复等过程,其有序进行密切相关复合体的完整性。体细胞内,累及SWI/SNF复合体编码基因的失能性突变可造成其亚基缺失,并破坏相关细胞生理活动的有序进行。最终,导致多种肿瘤的发生与进展。全基因组测序示,SWI/SNF复合体编码基因失能性突变比例在泛癌组织中达25%,略低于经典抑癌基因TP53编码基因突变率(26%)。SWI/SNF复合体内亚基缺失所产生的促癌效应具有多层次性。在表观遗传学层面,亚基缺失可阻遏SWI/SNF复合体有效拮抗多种癌症相关表观遗传学效应因子,如PRC合体的转录效应。导致细胞去分化或过度增殖。在基因组层面,由于SWI/SNF复合体参与以同源重组修复为主的DNA修复进程,可导致基因组不稳定及癌症相关突变的累积。此外,亚基缺失可转变SWI/SNF复合体功能表观遗传学功能,致使其以“残余”效应促进肿瘤进展。由于SWI/SNF复合体部分亚基在细胞生理功能上存在互补性且密切参与DNA双链修复途径,靶向其特定亚基或使用PARP抑制剂,可产生合成致死效应而有效抑制SWI/SNF复合体缺陷肿瘤进展。部分SWI/SNF复合体缺陷肿瘤,如ARID1A缺陷型,其肿瘤免疫微环境存在显著抑制状态,使其对肿瘤免疫治疗存在良好的敏感性。