N-^1Ile-^2Thr重组水蛭素在家兔体内的药物代谢动力学

水蛭素(hirudin)是吸血动物医用水蛭唾液腺分泌的一种多肽类物质，是迄今为止作用最为强大的特异性凝血酶抑制剂，具有很强的抗凝、抗血栓等药理活性。对多种血栓相关的疾病有显的疗效，引起了国内外的广泛关注。     

应用TT法测定家兔尿液中重组水蛭素浓度的方法学研究

目的:建立一种生物测定法——凝血酶时间法(TT 法),以测定家兔尿液中的重组水蛭素(rH),进而研究其尿药排泄动力学。方法:依据 rH 的抗凝血酶活性,采用 TT 法测定家兔尿中的 rH 浓度。取家兔尿液10μL,依次加入空白血浆40 μL、pH 7.4的 Tris-HCl 缓冲液50μL,以及5 u·mL~(-1)的凝血酶溶液50μL,由血凝仪记录凝血时间并计算凝血时间延长百分率,从标准曲线求出待测尿液中的 rH 浓度。结果:TT 延长百分率(Y)经对数转换与尿液中 rH 浓度(X,μg·mL~(-1))呈线性相关,线性方程为 Y=0.7598X 1.0098,r=0.9956,线性范围0.49～2.50μg·mL~(-1),最低检测限为0.49μg·mL~(-1)。高、中、低3种浓度 rH 尿液标准溶液测得的日内精密度 RSD 小于8.10%,日间精密度 RSD 小于9.07%,回收率为95.6%～97.7%,稀释回收率大于95.6%(5～200倍稀释)和91.9%(500倍稀释)。水蛭素尿液标准溶液冰冻(-20℃)保存至少半月内稳定,0～4℃及室温保存至少8 h 内稳定,-20℃及室温反复冻融3次稳定。3只家兔 iv rH 1.0 mg·kg~(-1)后不同时间段收集尿液,应用 TT 法测定其 rH 浓度,经亏量法求得 rH 的消除半衰期为65.4 min,其 log(X_(u∞)-X_(ut))-t 作图符合尿药排泄动力学曲线。结论:应用 TT 法测定家兔尿中的rH 浓度,方法特异性高、精密度好、回收率高、线性好,结果准确可靠,可用于家兔尿中 rH 浓度的测定和尿药排泄动力学的研究。     

基于化合物结构预测人体ADME/PK性质的效能评价

目的：整合定量结构性质关系（QSPR）模型预测化合物在人体的吸收、分布、代谢、排泄 （ADME）性质参数和基于生理药代动力学（PBPK）模型预测人体药代动力学（PK）曲线的方法,并评价该方法的预测能力。方法：以文献报道的具有体外实测理化、生物药剂学性质和临床观测PK性质的 14个化合物作为模型药物。采用ADMET Predictor软件的QSPR模型预测各个化合物的理化与生物药剂学参数,将上述预测的参数加载到GastroPlus软件的PBPK模型中预测各个化合物经口服给药后在人体的PK 曲线以及主要PK参数。对比预测与实测ADME/PK参数间的差异,以评估所用模型的预测效能。结果： QSPR模型预测的理化与生物药剂学性质参数与观测值间的绝对值较为接近,两者具有较好的线性关系（大部分参数的相关系数均接近或超过0.7）;14个化合物中,有6个化合物（43%）的最大血药浓度 （C_max）预测值落在观测值的2倍误差范围内,9个化合物（64%）的C_max落在观测值的3倍误差范围内; 有7个化合物（50%）的血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）预测值落在观测值的2倍误差范围内,8个化合物（57%）的AUC落在观测值的3倍误差范围内。结论：联合QSPR和PBPK模型可用于评估化合物的ADME性质并进一步预测人体PK特征。经过当前工作的验证,表明该方法具有较高的预测能力。     

茶多酚对大鼠肠缺血再灌注肝损伤的保护作用

目的研究茶多酚(TP)对大鼠肠缺血再灌注(I/R)肝损伤的保护作用及其可能的作用机制,为其临床新用途提供实验依据。方法大鼠随机分为模型组、假手术组及TP(100.0、50.0、25.0、12.5mg/kg)组,通过夹闭肠系膜上动脉60min、再灌注120min,建立肠I/R损伤模型。于缺血前20min舌下iv药物,假手术组仅分离不夹闭肠系膜上动脉。再灌120min后,各组取血及肝组织,测定血清及肝组织中SOD活力、MDA和NO水平,光镜下观察肝组织形态学改变。结果与假手术组相比,肠I/R损伤后,血清及肝组织中的SOD活力降低,MDA、NO水平升高,镜检发现肝有明显组织形态学损伤。与模型组相比,TP呈剂量依赖性增强SOD活力,降低MDA及NO水平,减轻肝组织形态学损伤。结论TP对肠I/R所致肝损伤有显著的剂量依赖性的保护作用,可能与其自由基清除作用、减轻中性粒细胞聚集及活化、抑制大量NO释放有关。     

代谢组学分析技术平台和数据处理的新进展

分析技术和生物计量学促进了代谢组学的飞速发展。代谢组学快速、灵敏、可定量、非侵入性以及系统性的特点,使其在新药研发、药物毒性筛选、疾病诊断等领域显示出广阔的前景。本文综述了代谢组学研究中的某些关键问题:样品处理方法,分析技术和数据处理的方法和原则,代谢组动态变化、生物标记物的鉴定和代谢途径的检索近年来的进展。评价了各种分析手段的优缺点,并展望代谢组学发展前景。     

茶多酚对大鼠肠缺血再灌注肝损伤的保护作用

目的研究茶多酚(TP)对大鼠肠缺血再灌注(I/R)肝损伤的保护作用及其可能的作用机制,为其临床新用途提供实验依据。方法大鼠随机分为模型组、假手术组及TP(100.0、50.0、25.0、12.5mg/kg)组,通过夹闭肠系膜上动脉60min、再灌注120min,建立肠I/R损伤模型。于缺血前20min舌下iv药物,假手术组仅分离不夹闭肠系膜上动脉。再灌120min后,各组取血及肝组织,测定血清及肝组织中SOD活力、MDA和NO水平,光镜下观察肝组织形态学改变。结果与假手术组相比,肠I/R损伤后,血清及肝组织中的SOD活力降低,MDA、NO水平升高,镜检发现肝有明显组织形态学损伤。与模型组相比,TP呈剂量依赖性增强SOD活力,降低MDA及NO水平,减轻肝组织形态学损伤。结论TP对肠I/R所致肝损伤有显著的剂量依赖性的保护作用,可能与其自由基清除作用、减轻中性粒细胞聚集及活化、抑制大量NO释放有关。     

乌苏里藜芦碱在大鼠的血液流变学作用

[目的 ]研究乌苏里藜芦碱 (VnA)对大鼠血液粘度的影响。 [方法 ]正常和血淤大鼠ivVnA1 5 μg·kg- 1,30 μg·kg- 1和 4 5 μg·kg- 1后取血 ,以微机化血液比粘度仪测定全血比粘度、血浆比粘度和红细胞压积等血液流变学指标。 [结果 ]正常大鼠ivVnA后全血比粘度显著降低 ,低切变率时自 2 0 .87± 3.6 3(NS组 )降至 1 3.0 8± 2 .4 2 (VnA中剂量组 ,P <0 .0 1 )和 1 1 .89± 4 .77(VnA大剂量组 ,P <0 .0 1 ) ,高切变率时自 6 .1 4± 1 .0 5 (NS组 )降至 4 .71± 1 .0 3(VnA大剂量组 ,P <0 .0 5 )。血淤模型大鼠ivVnA同样导致全血比粘度的显著降低 ,在低切变率时中剂量组为 1 8.98± 3.36 ,大剂量组为 8.35± 3.34,而血淤模型组为 5 0 .81± 7.5 4,P <0 .0 1 ,在高切变率时 ,大剂量组为 8.32± 2 .74 ,而血淤模型组为 1 2 .5 7± 3.0 6 ,P <0 .0 5。VnA在大剂量时对血浆粘度也有一定降低作用(1 .4 6± 0 .0 3vs 1 .5 3± 0 .0 6 ,P <0 .0 5 ,正常大鼠 ;1 .5 7± 0 .1 2vs 1 .87± 0 .4 4,P <0 .0 1 ,血淤大鼠 )。对血细胞压积无显著影响。 [结论 ]静脉给予VnA对血粘度具有明显的降低作用 ,对低切变率全血粘度的降低尤为明显。其降粘作用不是红细胞数量和体积改变的结果