Nonproportional hazards and unobserved heterogeneity in clustered survival data: When can we tell the difference?

Multivariate survival data are frequently encountered in biomedical applications in the form of clustered failures (or recurrent events data). A popular way of analyzing such data is by using shared frailty models, which assume that the proportional hazards assumption holds conditional on an unobserved cluster-specific random effect. Such models are often incorporated in more complicated joint models in survival analysis. If the random effect distribution has finite expectation, then the conditional proportional hazards assumption does not carry over to the marginal models. It has been shown that, for univariate data, this makes it impossible to distinguish between the presence of unobserved heterogeneity (eg, due to missing covariates) and marginal nonproportional hazards. We show that time-dependent covariate effects may falsely appear as evidence in favor of a frailty model also in the case of clustered failures or recurrent events data, when the cluster size or number of recurrent events is small. When true unobserved heterogeneity is present, the presence of nonproportional hazards leads to overestimating the frailty effect. We show that this phenomenon is somewhat mitigated as the cluster size grows. We carry out a simulation study to assess the behavior of test statistics and estimators for frailty models in such contexts. The gamma, inverse Gaussian, and positive stable shared frailty models are contrasted using a novel software implementation for estimating semiparametric shared frailty models. Two main questions are addressed in the contexts of clustered failures and recurrent events: whether covariates with a time-dependent effect may appear as indication of unobserved heterogeneity and whether the additional presence of unobserved heterogeneity can be detected in this case. Finally, the practical implications are illustrated in a real-world data analysis example.     

Is the Swiss Society for Social and Preventive Medicine what it should be? An invitation to a discussion

Ohne Zusammenfassung     

Left ventricular pseudoaneurysm as a late complication of mitral annuloplasty

A 59-year-old hypertensive male, 1 year after uncomplicatedmitral annuloplasty for regurgitation with MAZE procedure, witha history of chronic obstructive pulmonary disease and repeatedpulmonary     

Immunological and respiratory reactions in workers exposed to organic dusts

The relationship of skin reactivity and serum immunoglobulin E (IgE) levels to the prevalence of chronic respiratory symptoms and to ventilatory capacity is examined in workers exposed to different organic aerosols. The results from group of control workers similarly tested are also presented. Workers exposed to occupational allergens had positive skin tests more frequently than did controls, except for soy bean workers. Workers with positive skin tests to occupational allergens had a higher prevalence of almost all symptoms than those with negative skin tests although the differences did not always reach statistical significance. Workers with positive skin reactions in general had significantly higher serum IgE levels than did workers with negative skin reactions. There were across-shift reductions of ventilatory capacity in all groups of exposed workers, varying for forced vital capacity from 1.7% to 13.3%, for forced expiratory volume from 0.4%–21.9%, for maximum flow rates at 50% from 1.5% to 16.1% and for maximum flow rates at the last 25% of control vital capacity from 0% to 24.9%. There was, however, no correlation between acute and chronic lung function changes and skin reactivity or IgE values. Our data suggest that although exposure to organic aerosols may be associated with frequent immunologic reactions, these findings do not predict objective respiratory impairment.The research was supported in part by grant no. JBP 733 from the National Institutes of Health, Bethesda, Md., USA, and by grant no. RO1 OHO-2593-04 from the National Institutes of Occupational Safety and Health, Centers for Disease Control, Atlanta, Ga., USA     

On the mechanism of anionic polymerization of maleic anhydride, 2

The triphenyl and tributyl phosphine initiated polymerization of maleic anhydride was investigated. The structure of the macro zwitterions, formed under the given reaction conditions, depended on the initiator employed. If the polymerization was initiated by triphenyl phosphine, the macromolecules contained succinic anhydride units and cyclopentanone derivatives, formed from further rearrangement. If, however, tributyl phosphine was employed as initiator, the polymers were mostly made up of conjugated ketoolefinic units. IR, NMR and mass spectrometric measurements were carried out to determine the structure of the polymers. Existence of the macro zwitterions was proved by high voltage electrophoresis. The semi-conductor properties of the polymers containing conjugated ketoolefinic units are discussed. Spectroscopic investigation of the kinetics of the triphenyl phosphine initiated polymerization of maleic anhydride showed that the initiation reaction of the ylide, formed with the monomer, proceeded about 90 times slower than the propagation reaction due to addition of the monomer to the growing chain-end.     

Laudationes

Ohne ZusammenfassungHerr Professor Dr.James E. Rothman wurde 1950 in Haverhill/Mass. geboren, studierte am Yale-College und am Department of Biological Chemistry, Harvard Medical School sowie am Department of Biology, Massachusetts Inst. of Technology von 1967–1978. Daraufhin wurde er Assistant Professor, 3 Jahre später Associate Professor und nach weiteren 3 Jahren Professor am Department of Biochemistry, Stanford University. Seit 1988 ist er Squibb Professor of Molecular Biology am Department of Biology an der Princeton University.Herr Prof. Dr.K.W.A. Wirtz wurde 1942 in Utrecht geboren, erhielt seine Ausbildung in Biochemie und Physiologie an den Universitäten von Utrecht und Cornell Univ. Ithaka und promovierte mit einer Arbeit unter Prof. L.L.M. van Deenen (Heinrich-Wieland-Preis 1971). Unterbrochen durch längere Aufenthalte im Ausland, wurde er 1973 Assistant Professor und 1980 Professor für Biochemie an seiner heutigen Wirkungsstätte.     

Zur Bestimmung des Kaliumspiegels im Blutplasma

Zusammenfassung Die Kaliumkonzentration im Blutserum nach der Gerinnung ist höher als im Blutplasma, dessen Gerinnung durch Heparin, Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Citrat verhindert wurde. Die Differenz beträgt beim Hund 15–20%, beim Menschen 12–16% und beim Rind 8–10%.Der Unterschied wird durch den bei der Gerinnung des Blutes auftretenden Zerfall der Thrombocyten hervorgerufen, deren Kaliumgehalt überraschend hoch ist (mindestens das 10–20fache der Konzentration im Plasma).Aus diesem Grund geben Kaliumbestimmungen im Serum, bei denen das Blut während der Präparation der Proben gerinnt, zu hohe Werte gegenüber der tatsächlich in vivo herrschenden Konzentration im Plasma. Messungen der Kaliumkonzentration sollten immer im Plasma erfolgen, wobei als gerinnungshemmende Substanzen Heparin oder EDTA geeignet sind.     

Growth modulation of angular deformities with a novel constant force implant concept-preclinical results

PurposeVarus-valgus deformities in children and adolescents are often corrected by temporary hemi-epiphysiodesis, in which the physis is bridged by an implant to inhibit growth. With standard implant solutions, the acting forces cannot be regulated, rendering the correction difficult to control. Furthermore, the implant load steadily increases with ongoing growth potentially leading to implant-related failures. A novel implant concept was developed applying a controlled constant force to the physis, which carries the potential to avoid these complications. The study aim was to proof the concept in vivo by analyzing the effect of three distinct force levels on the creation of varus deformities.MethodsThe proposed implant is made of a conventional cerclage wire and features a twisted coil that unwinds with growth resulting in an implant-specific constant force level. The proximal medial tibial physes of 18 lambs were treated with the implant and assigned to three groups distinct by the force level of the implant (200 N, 120 N, 60 N).ResultsThe treatment appeared safe without implant-related failures. Deformity creation was statistically different between the groups and yielded on average 10.6° (200 N), 4.8° (120 N) and 0.4° (60 N) over the treatment period. Modulation rates were 0.51°/mm (200 N), 0.23°/mm (120 N) and 0.05°/mm (60 N) and were constant throughout the treatment.ConclusionBy means of the constant force concept, controlled growth modulation appeared feasible in this preclinical experiment. However, clinical trials are necessary to confirm whether the results are translatable to the human pathological situation.     

Research and teaching in social and preventive medicine and in public health

Summary Both public health and social and preventive medicine are characterised by the common goal of promoting, maintaining and improving health and preventing disease, and both are concerned with a population-related, preventive and environmental perspective. But whereas public health is interdisciplinary and goes far beyond the medical focus, social and preventive medicine is medically based and forms a bridge between public health and medical practice. Research in a department of social and preventive medicine serves to support preventive and medico-social activities in medical practice as well as in public health. This is illustrated by results from research conducted at the author's department during the last twenty years. Examples are research in support of smoking cessation activities, and research used for the planning of care for the elderly. Both the research and the teaching activities of the department take into account the population focus of public health as well as the focus on individual medicine in clinical practice.

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Forschung und Lehre in Sozial-und Präventivmedizin und öffentlicher Gesundheit

Zusammenfassung Sowohl das Gebiet der öffentlichen Gesundheit als auch dasjenige der Sozial-und Präventivmedizin sind durch das Ziel der Förderung, Erhaltung und Verbesserung der Gesundheit sowie der Krankheitsvorbeugung gekennzeichnet, und beide beschäftigen sich mit einer bevölkerungsbezogenen, präventiven und umweltbezogenen Perspektive. Aber während die öffentliche Gesundheit stark interdisziplinär ist und weit über den medizinischen Fokus hinausreicht, ist die Sozial-und Präventivmedizin ein medizinisches Fach und stellt eine Brücke zwischen der öffentlichen Gesundheit und der ärztlichen Praxis dar. Die Forschung in einem Institut für Sozial-und Präventivmedizin dient der Förderung präventiver und sozialmedizinischer Tätigkeiten in der ärztlichen Praxis wie auch in der öffentlichen Gesundheit. Dies wird durch die Forschungstätigkeit des Instituts des Autors aus den letzten 20 Jahren illustriert, wobei Beispiele aus den Gebieten der Förderung der Raucherentwöhnung und der Betreuung behinderter Betagter dargestellt werden. Sowohl in den Forschungs-als auch in den Lehrtätigkeiten des Instituts finden der Bevölkerungsbezug der öffentlichen Gesundheit wie auch der individualmedizinische Ansatz der ärztlichen Praxis ihren Ausdruck.

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La recherche et l'ensignement en médecine sociale et préventive et en santé publique

Résumé La santé publique aussi bien que la médecine sociale et préventive sont caractérisées par le but commun de promouvoir, maintenir et améliorer l'état de santé et de prévenir les maladies, et elles s'orientent vers une perspective de population, de prévention et environnementale. Mais la santé publique est interdisciplinaire et va loin au-delà de la médecine, tandis que la médecine sociale et préventive est basée sur la médecine et représente le lien entre la santé publique et la pratique médicale. La recherche d'un institut de médecine sociale et préventive sert à appuyer les activités préventives et médico-sociales au cabinet médical aussi bien qu'en santé publique. Cela est illustré par des résultats de recherches conduites dans les vingt années passées à l'institut de l'auteur, et les exemples sont tirés de la recherche en appui de la promotion de la cessation de fumée et de la planification de la prise en charge des personnes âgées et handicapées. Les activités de recherche et de l'enseignement de l'institut tiennent compte de la perspective de population cacactéristique de la santé publique, aussi bien que de la dimension de médecine individuelle caractéristique de la pratique clinique.

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Paper presented at a symposium on The Public Health Perspective of Social and Preventive Medicine, in celebration of the 20th anniversary of the Department of Social and Preventive Medicine, University of Berne, 25 June 1992 in Berne.     

Virusacanthome und besondere Formen von Keratinosomen “Membrane Coating Granules”

Zusammenfassung Bei Virusacanthomen können in den ballonierten Zellen des Stratum spinosum und granulosum alle Übergänge von multivesiculären Körpern (MVK) zu Keratinosomen beobachtet werden. Eine Besonderheit stellen die Rad-Körper bei Condylomata acuminata dar. Diese Gebilde sind als typisch für nicht verhornende Plattenepithelien beschrieben worden. Eine Beteiligung intercellulär ausgeschleuster Rad-Körper, MVK und atypischer Keratinosomen an einer nicht regelhaften basoapikalen Diffusionsbarriere in der Epidermis bei Virusacanthomen wird diskutiert. Auf Grund der Beziehungen von MVK zum Golgi-Apparat, ihrer Umwandlung zu teilweise atypischen Keratinosomen bei Virssacanthomen und Ausschleusung in den Intercellularraum könnte dafür sprechen, daß die enzymatisch gesteuerte Rückkopplung zwischen Zelloberfläche und Synthesefähigkeit der Keratinocyten virusbedingt verändert ist. Die Störung scheint sich am Golgi-Apparat zu manifestieren und durch das Terrain spezifiziert zu werden.Mit Unterstützung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft