The course of untreated acute rejection and effect of repeated anti-CD3 monoclonal antibody treatment in rhesus monkey liver transplantation

The effect of single and repeated treatment of liver allograft rejection using an anti-CD3 monoclonal antibody (FN18) was studied in a rhesus monkey model. Eight RhLA-mismatched monkeys received initial postoperative immunosuppression with CsA/prednisolone for 28 days. After cessation, acute rejection occurred in all animals (days 28-50). Control animals (n = 3) receiving no rejection treatment developed a chronic progressive rejection and died at days 112-160. In the animals treated with FN18 (n = 5), the first acute rejection was successfully reversed. T lymphocytes were cleared from the peripheral blood and the graft. Increased class I and class II MHC-antigens on hepatocytes were reduced to normal levels within 5 days of treatment. The second rejection treatment remained ineffective in two animals with antiidiotypic antibodies to FN18 but was successful in two animals with a low antimouse response. These four animals survived 160-509 days. The results have a number of implications regarding the course of untreated rejection in human liver transplant recipients and repetitive rejection treatment with monoclonal antibodies.     

Potential various appearances of hyperacute rejection in human liver transplantation

Summary Out of 81 liver transplantations 2 graft failures were diagnosed to be due to hyperacute rejection. In the first patient the operative procedure was difficult requiring 19 units of blood and plasma, but the graft was functioning well from the beginning until day 1–2, when rapid deterioration occurred. The cross-match was positive. The second patient received a third graft after the first graft had failed due to donor reasons and the second ABO-incompatible graft had been rejected. The third graft transplanted in an uncomplicated operation requiring only 10 units of blood and plasma failed within hours. Both incidences are throught to be a consequence of an immunological assault, consistent with hyperacute rejection. Thus two different clinical appearances could be observed: the so-called delayed type in the first patient and the more classical type in the second patient. For establishing diagnosis of hyperacute rejection two prerequisites were considered essential: 1) histological findings of necrosis and patchy deposits of immunoglobulins, namely IgG, IgM, IgA, C-3 complement component, properdine and fibrinogen, and 2) the proof of at least a short period of an initial function of the graft prior to deterioration in order to exclude primary non-function due to other causes. The low frequency of the appearance of the classical hyperacute rejection and hypothetical causes for the more frequent appearance of the delayed type are discussed.

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Hyperakute Abstoßung bei klinischer Lebertransplantation- mögliche unterschiedliche Erscheinungsformen

Zusammenfassung Bei 2 von 81 Lebertransplantationen wurde ein Transplantatversagen beobachtet, das auf eine hyperakute Abstoßung zurückgeführt wurde. Bei der ersten Patientin, die in einer schwierigen, 19 Einheiten Blut und Plasma erfordernden Operation transplantiert wurde, zeigte sich zunächst eine gute Sofortfunktion des Transplantates, bis es am Tag 1–2 zu einem plötzlichen Funktionsverlust kam. Das Cross-match war positiv. Der zweite Patient erhielt ein drittes Transplantat, nachdem das erste eine spenderbedingte Nichtfunktion aufgewiesen hatte und das zweite, blutgruppeninkompatible Organ abgestoßen worden war. Das dritte Transplantat, das in einer unkomplizierten, nur 10 Einheiten Blut und Plasma erfordernden Operation transplantiert wurde, zeigte eine Sofortfunktion. Innerhalb weniger Stunden kam es jedoch zum Funktionsverlust. Beide Transplantatversagen werden auf immunologische, einer hyperakuten Abstoßung entsprechende Vorgänge zurückgeführt. Somit konnten zwei unterschiedliche Erscheinungsformen beobachtet werden: der sogenannte Delayed Type bei der ersten Patientin und die mehr klassische Form bei dem zweiten Patienten. Für die Diagnosestellung hyperakute Abstoßung werden zwei Befunde für erforderlich gehalten: 1. histologische Befunde von Nekrosen und herdförmige Immunglobulinablagerungen, besonders IgG, IgM, IgA, C3-Komplement-Komponente, Properdin und Fibrinogen, und 2. der Nachweis zumindest einer kurzzeitigen initialen Transplantatfunktion, um eine initiale Nichtfunktion aufgrund anderer Ursachen auszuschließen. Die seltene Diagnosestellung bei der klassischen Form einer hyperakuten Abstoßung und hypothetische Gründe für die häufigere Beobachtung des Delayed Type werden diskutiert.

Supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft and the VW-Stiftung     

In-situ-Protektion der Leber mit der HTK-Lösung nach Bretschneider

Zusammenfassung Leberresektionen werden zur Vermeidung größerer Blutverluste unter Okklusion des Ligamentum hepatoduodenale (Pringle manoevre) durchgeführt. Die maximale Ischämietoleranz, wenngleich individuell verschieden, wird in der Regel mit 60 min angegeben. Die Resektion von ungünstig gelegenen Tumoren erfordert eine präzise Präparation gegebenenfalls mit Gefäßrekonstruktionen, wodurch die Grenzbereiche der Ischämietoleranz häufiger erreicht werden. Eine sichere Ischämietoleranz gewinnt mit dem Resektionsausmaß zunehmende Bedeutung. Im Rahmen einer tierexperimentellen Studie wurde die Ischämietoleranz der Leber unter in-situ Protektion mit der HTK-Lösung nach Bretschneider während 2 bzw. 3 h untersucht und mit den funktionellen Auswirkungen einer 2-h warmen Ischämie verglichen. Die Ergebnisse ergaben nach einer Protektion mit der HTK-Lösung signifikant niedrigere Transaminaseaktivitäten und bessere Durchblutungsparameter (ICG-Test) gegenüber einer warmen Ischämie bei gleicher Ischämiezeit (2 h). Die Ischämietoleranz konnte durch die Protektion auf 3 h ausgeweitet werden. Erste klinische Anwendungen einer Resektion der Leber unter hypothermer Protektion mit der HTK-Lösung waren erfolgreich.

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In situ protection of the liver with the HTK solution of Bretschneider

Summary Liver resections are usually performed under occlusion of the hepatoduodenal ligament (Pringle manoevre) in order to limit operative blood loss. The maximal ischemic tolerance, although individually different, is generally accepted to be 60 min. Resections of centrally located tumors require precise preparation, sometimes combined with vascular reconstructions. In such cases a prolonged ischemic time is inevitable. A save prolongation of the ischemic tolerance could be useful for extensive liver resections. In an experimental study in pigs ischemic tolerance of the liver was studied under hypothermic protection with the HTK solution of Bretschneider during 2 and 3 h. Deterioration of liver function was compared with a warm ischemia during 2 h. Results showed significantly less serum transaminase activities and better hepatic blood flow (ICG test) after an ischemia under protection with the HTK solution compared to a warm ischemia during 2 h. A prolonged ischemia during 3 h under protection with the HTK solution was well tolerated. First clinical applications of hypothermic hepatic protection during resection were successful.

Mit Unterstützung der Demschen Forschungsgemeinschaft     

Transplantationsmedizin

Zusammenfassung Die Organtransplantation wird als wirksame Therapie für die Behandlung der meisten Formen des Organversagens angesehen. Meilensteine prägten ihre Geschichte. Ständig weiterentwickelte Immunsuppressiva aber auch die verbesserte Organkonservierung, chirurgische Techniken sowie das peri- und postoperative Management konnten die Ergebnisse der klinischen Organtransplantation bis Ende des 20. Jahrhunderts in allen Bereichen deutlich verbessern. Bis dahin waren weltweit mehr als eine halbe Millionen Menschen transplantiert worden. Dabei überwiegen zahlenmäßig die Transplantationen im Bereich der abdominellen Organe, insbesondere von Niere, Leber und Pankreas. An thorakalen Organen sind international mehr als 50 000 Herzen und mehr als 10 000 Lungen transplantiert worden. Die Ergebnisse vereinzelt durchgeführter xenogener Organtransplantationen in der letzten Hälfte des vergangenen Jahrhunderts waren hingegen ernüchternd. So wird sich die Zukunft der klinischen Xenotransplantation an den Verbesserungen der genetischen Modifikation der Transplantate entscheiden. Allerdings können weder die zunehmende Lebendorganspende von Niere und Leber noch die Weiterentwicklung technischer Möglichkeiten bzw. extrakorporaler Organersatzverfahren dem steigenden Bedarf an Transplantaten und Geweben gerecht werden. Deshalb sind vermehrte Anstrengungen vor allem in der Organspende notwendig, um das Defizit an transplantierbaren Organen langfristig besser ausgleichen zu können.     

Management of severe hepatic trauma by two-stage total hepatectomy and subsequent liver transplantation

Even today major hepatic trauma remains a formidable surgical challenge with considerable deaths from exsanguination. Apart from conservative operative techniques that allow successful management in most cases, liver transplantation may be indicated in a more severe injury. This is a report on a patient with massive, unsalvageable liver trauma on whom the first two-staged procedure was successfully performed. After total hepatectomy as the first step and a prolonged anhepatic period of more than 14 hours, liver replacement by an allograft was carried out in a second operation. The patient recovered completely from the potentially lethal hepatic trauma and is alive more than 17 months later.     

191. Die programmierte Relaparotomie als Therapiekonzept bei der diffusen 4-Quadranten-Peritonitis

Zusammenfassung Das Prinzip der programmierten Laparotomie bei der diffusen Peritonitis ist ein chirurgisches Débridement und eine Spülung der Bauchhöhle mit zwischenzeitlich definitivem Bauchdeckenverschluß ohne Drainagen im festgelegten 48-Stundenintervall. In 2 1/2 Jahren wurden 46 Patienten programmiert relaparotomiert. Die durchschnittliche OP-Belastung lag bei 4,8 Eingriffen pro Patient. Die Gesamtletalität war 30%. Es fand sich eine Korrelation zwischen Letalität und sekundärem Organversagen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginnes.     

191. Die programmierte Relaparotomie als Therapiekonzept bei der diffusen 4-Quadranten-Peritonitis

Zusammenfassung Seit 1982 wurden bei 25 Patienten insgesamt 104 Revisionen wegen diffuser Peritonitis durchgeführt, ehe das Abdomen verschlossen wurde. Im Gegensatz zu der früher geübten Dauerlavage waren dabei die Zeichen des septischen Schocks weniger häufig zu messen, der periphere O₂-Verbrauch lag nicht unterhalb der Norm, der PaO₂/FiO₂-Index war nur unwesentlich verringert. Der Volumenbedarf war geringer, die Gewichtszunahme weniger ausgeprägt. Wir führen die Senkung der Letalität von 40% auf 20% auf die bei offener Behandlung eher beherrschbare Sepsis zurück.     

Lebertransplantation bei niedrigem Pfortaderfluß: Separation beider Pfortaderbereiche mit getrennter portal-venöser und arterialisiert-caval-venöser Leberperfusion 1. Klinischer Fallbericht

Zusammenfassung Anhand einer Kasuistik wird eine neue Methode zur Durchführung einer Lebertransplantation auch bei geringem Pfortaderfluß dargestellt: hierbei werden die Pfortaderbereiche der rechten und linken Leberseite separiert, portales Blut in das linke und arterialisiert-caval-venöses Blut in das rechte Pfortadersystem eingeleitet. Die Funktion der so durchbluteten Transplantatleber und der frühpostoperative klinische Verlauf bei dem 36jährigen Patienten (nach HBs-positiver Cirrhose mit schwerer Krankheitssymptomatik) waren gut. Vermutlich verringerte sich oder sistierte die portale Perfusion ab einem Zeitpunkt 3 Wochen nach Transplantation links und ab einem nach 2 Monaten rechts. Vorübergehende Transaminaseerhöhungen können als Ausdruck hierfür gewertet werden. Doch ist der weitere Verlauf gut und der Patient hat eine wesentliche gesundheitliche Rehabilitation erfahren. Die Technik der arterialisierten caval-venösen Pfortaderdurchblutung kann vermutlich auch alleine, d. h. ohne die Einleitung eines portalen Restblutstromes in die linke Leberseite angewandt werden, damit braucht das Fehlen von Voraussetzungen zur Einleitung porral-venösen Blutes in das Lebertransplantat oder ein schwach ausgebildetes portales System wohl nicht mehr als technische Kontraindikation gegenüber einer Lebertransplantation angesehen zu werden.

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Hepatic transplantation in spite of low portal blood flow: division of the portal system with separate portal venous and arterialized caval venous perfusion of the liver

Summary A new method for the performance of a hepatic transplantation in spite of a low portal blood flow situation is described casuistically. In a 36-year-old-patient suffering from liver cirrhosis due to hepatitis B, the portal blood system of the right and left liver parts were divided, the left part was perfused with a low flow of portal blood, the right one with arterialized caval blood. The function of the transplanted liver and the early postoperative course were excellent. During the further postoperative course portal perfusion presumably diminished or stopped on the left side from three weeks and on the right side from two months post-operatively. Nevertheless the general condition of the patient improved continuously; transient elevations of transaminases may reflect the disturbance of portal perfusion. The technique of this arterialized caval blood perfusion of the portal system is presumably applicable also for situations, in which there is no portal blood flow available for perfusion of a liver graft. Thus, the absence of possibility for reconstruction of portal blood inflow or a situation with a hypoplastic portal vein may no longer be considered as a technical contraindication for liver grafting.

Experimentelle Voruntersuchungen wurden unterstützt durch die DFG (Forschergruppe Organtransplantation Hannover)     

Bile duct injury as a part of diagnostic criteria for liver allograft rejection

The decisive criterium of acute liver allograft rejection was found to be the presence of the diagnostic triad of acute rejection; ie, the presence of portal inflammatory mixed infiltrates, venous endothelialitis (both portal and central), and bile duct injury. On the basis of the presence of each of the components of the diagnostic triad, criteria for the diagnosis of different degrees of acute rejection were developed, particularly focusing attention on a detailed analysis of bile duct injury. Bile duct injury was shown to be an essential part of the histopathologic changes in all grades of acute rejection in the liver allograft, the grade of severity of bile duct injury correlating to a certain extent with the grade of severity of acute rejection. Our analyses have made it evident that bile duct injury, which most probably occurs earlier in the process of acute rejection than endothelialitis, is a more sensitive parameter than endothelialitis in the diagnosis of acute rejection. Furthermore, our analyses have revealed that bile duct injury in acute rejection is likely to be an irreversible process, depending on the number of episodes of acute rejection that previously occurred. On the other hand, it has become clear from our results that bile duct injury must not be considered to be an absolute histopathologic marker of acute rejection; however, it does have to be judged synoptically in connection with the other components of the diagnostic triad and the changes that the triad cause in the hepatic parenchyma. Additional analyses of the grade of severity of cholostases have shown that the cholostases are, to a certain degree, an accompanying phenomenon of the histopathologic changes characterizing acute rejection rather than a histopathologic change that is as significant as the presence of the components of the diagnostic triad.