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胃癌的新发病例排在恶性肿瘤的第5位,而结直肠癌是世界第三大常见的恶性肿瘤和第四大癌症死亡原因。组蛋白乙酰化的动态平衡由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)两个酶家族共同维持。HDAC能将赖氨酸上的乙酰基去除,从而抑制基因转录,但HDAC异常高表达可诱导正常细胞发生癌变,并参与其发展、增殖、侵袭和转移。靶向抑制HDAC已被证实具有抗肿瘤的效应,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)能抑制HDAC的表达及活性,并通过影响细胞活性氧水平、阻滞细胞周期、促进损伤DNA修复、抗血管新生、影响细胞信号通路、诱导自噬凋亡及增加细胞对放化疗药物的敏感性发挥强效的抗瘤作用,在胃癌及结直肠癌中HDAC则表达增高,HDACi在胃肠道肿瘤的研究中也呈现出良好的成效,由于I、II和IV类HDAC的催化核心发挥功能均依赖于Zn2+,故多数HDACi均含有Zn2+鳌合基团,异羟肟酸类抑制剂中的SAHA、TSA小剂量单独给药时已具有良好的抗肿瘤的成效,但后期临床研究发现,SAHA由于活性低,在治疗胃癌及结直肠癌的临床试验疗效并不佳,TSA的活性有所提高,但对HDAC选择性仍低,苯甲酰胺类HDACi在选择性上得以改善,但也无法只针对于特定亚型的HDAC,后期的环肽类及新报道的HDACi在HDAC的选择性上逐渐增加,但也仅限在动物及细胞实验阶段,并且上述的HDACi除与Zn2+结合之外还能与其他金属酶结合,从而缺乏绝对的特异性,故大多数的HDACi在很小的剂量下就已引发了副作用,由于肿瘤的发生、发展涉及多环节、多因素,单一靶标常常不能有效杀灭癌细胞,并易产生耐药性,联合多靶标比单一靶标具有更强的抑癌效用,甚至能减轻药物耐药性的产生,但有时联合用药时会因药物间相互影响而带来不良反应,为了避免药物间相互影响,研究者基于药效基团拼接理念,将HDACi活性基团与其他不同作用靶点药物的活性基团进行合理拼接设计合成新的具有多靶点抑制剂,研究证实,多靶点抑制剂既能避免药物间的相互作用,还能提高药物作用,现依次介绍HDACi及HDACi相关的多重抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展。 相似文献
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唾液酸结合Ig样凝集素15(SIGLEC-15)是Siglecs受体超家族中的免疫抑制性受体,主要位于细胞膜表面,介导细胞间信号传导。最新研究结果表明Siglec-15除了在免疫细胞中高表达,在部分肿瘤细胞中同样高表达,并针对机体免疫起抑制作用。肿瘤免疫逃逸机制是使肿瘤迅速发展且影响临床治疗效果的主要原因之一,免疫细胞... 相似文献
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作为全球性公共卫生问题,肿瘤是当今世界危害人类健康的主要疾病之一。根据2019年国家癌症中心发布的全国最新癌症数据统计,2015年我国共新发恶性肿瘤392.9万例,死亡约为233.8万例,发病率约为285.83/10万,病死率约为170.05/10万。肿瘤的发生、发展是一个多因素、多基因、多阶段渐进性累积的演变过程,涉及肿瘤的转化、生存、增殖、侵袭、血管生成和转移。在这个过程中伴随着遗传基因和表观遗传的变化:致癌基因、抑癌基因、错配修复基因、细胞黏附分子等在DNA、RNA和蛋白质水平发生改变。虽然近年来肿瘤诊断与治疗技术不断取得进步,但大多数患者就诊时已处于晚期状态,总体预后较差。因此探索肿瘤的发病机制,寻找更为有效的预防治疗手段具有重要意义。现有研究表明,表观遗传学改变在肿瘤发生、发展及侵袭转移中意义重大。目前已知的表观遗传修饰主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化、核小体重塑、非编码RNA等。在真核生物中,组蛋白修饰包括了乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖化及泛素化等。同其它组蛋白修饰一样,组蛋白甲基化是一个动态可逆的过程。赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)能够特异性催化组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和第9位赖氨酸(H3K9)的脱一甲基、二甲基反应,并与组蛋白去乙酰化酶相互作用,起到转录阻遏物的作用。该酶对哺乳动物生长发育至关重要并参与多种生物学过程,包括细胞分化、异染色质的形成、细胞内DNA甲基化状态的合理维持以及诱导多能干细胞形成等。目前证实LSD1在多种恶性肿瘤组织中高度表达,在肿瘤的发生、发展及耐药性产生中起到重要作用。Wnt信号通路是一条在进化上高度保守的信号通路,对细胞增殖、分化、迁移及凋亡起着重要作用,Wnt信号通路关键分子的基因突变在肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用。虽然LSD1和Wnt信号通路都与肿瘤发生、发展有关,但两者之间是否存在联系尚未阐明。近年来越来越多的研究表明,LSD1可通过调节经典Wnt信号通路的活性影响肿瘤的发生、发展。笔者就LSD1介导的经典Wnt信号通路在肿瘤领域的研究进展作一综述。 相似文献
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