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目的 介绍大鼠及小鼠 Pig-a基因突变试验方法,并汇总国家药物安全评价监测中心 2015—2022年开展的基于免疫磁珠检测法的大鼠及小鼠 Pig-a 基因突变试验背景数据。方法 阴性物质包括超纯水和 0.5% 羧甲基纤维素钠(CMCNa),雄性 C57BL/6J 小鼠间隔 24 h ig 0.5% CMC-Na,连续 7 d;雄性 SD 大鼠间隔 24 h ig 0.5% CMC-Na,连续 14 d;大鼠间隔24 h ig 超纯水,连续 3 d。阳性对照为已知致细菌突变化合物,包括 N-乙基-N-亚硝基脲(ENU,10、40 mg·kg-1)、盐酸丙卡巴肼(PCZ,60、150 mg·kg-1)、乌拉坦(EC,300、800 mg·kg-1)、N- 亚硝基二甲胺(NDMA ,1.5 mg·kg-1)、N- 亚硝基二乙胺(NDEA,15 mg·kg-1)。小鼠间隔 24 h ig ENU 40 mg·kg-1,连续 3 d;间隔 24 h ig NDMA 1.5 mg·kg-1、NDEA 15 mg·kg-1,连续 7 d。大鼠间隔 24 h ig PCZ 150 mg·kg-1、EC 800 mg·kg-1、ENU 40 mg·kg-1,连续 3 d ;间隔 24 h ig PCZ 60 mg·kg-1、EC300 mg·kg-1、ENU 10 mg·kg-1,连续28 d。分别于给予受试物前,首次给予后14、28 d采集外周血,用流式细胞术检测大鼠红细胞表面 CD59蛋白的结合情况,结合免疫磁性计数微球技术计算网织红细胞(RETs)占总红细胞的百分率(%RET)(作为外周血毒性考察指标)、总红细胞中CD59表达为阴性细胞(RBCCD59-,即突变的总红细胞)发生率和RETs中CD59表达为阴性细胞(RETCD59-,即突变的 RETs)发生率。结果 各试验%RET数值均无大幅增加。SD大鼠和 C57BL/6J 小鼠的阴性对照组RBCCD59-和 RETCD59-突变率均低于 5×10-6,小鼠的背景值相对不稳定。连续 3 d ig给予小鼠 40 mg·kg-1的 ENU,RBCCD59-和RETCD59-发生率自给药后2周开始均大幅增加(P<0.05),给药后4周进一步增加(P<0.01、0.001);给予小鼠NDMA后2、4周,RBCCD59-发生率略有增加,但仍在阴性背景范围内,但RETCD59-发生率在给药后第2周大幅增加(P<0.001),给药后第4周则大幅回落;给予小鼠NDEA后2周,RBCCD59-和RETCD59-发生率均有所增加(P<0.05、0.001),给药后第 4 周则有所降低。连续3 d ig给予大鼠40 mg·kg-1 ENU,或连续28 d ig给予大鼠10 mg·kg-1 ENU,RBCCD59-、RETCD59-发生率自给药后第2周开始均大幅增加(P<0.001),给药后第 4 周进一步增加(P<0.001);连续 3、28 d ig 给予大鼠不同剂量的 PCZ 或 EC 后,RBCCD59-和RETCD59-发生率的变化趋势与 ENU类似,但 EC诱发的突变细胞率低于 ENU和 PCZ。结论 体内 Pig-a基因突变试验可在首次给药后4周内有效检出致细菌突变化合物ENU、PCZ、EC、NDMA、NDEA的致突变性。提供了大鼠和小鼠Pig-a基因突变试验的背景值范围,为标准化试验方法的建立和研究结果的判定提供借鉴。 相似文献
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重组人酸性成纤维细胞生长因子皮肤用药的长期毒性研究 总被引:6,自引:1,他引:5
目的:研究重组人酸性成纤维细胞生长因子(rhaFGF)皮肤用药的长期毒性。方法:对新西兰兔破损皮肤连续给药28d,剂量分别为3600,1800,900U/cm^2,观察rhaFGF用药期间和停药后对动物血液学、血液生化学、组织学等方面的影响。结果:rhaFGF的无毒剂量为900U/cm^2;rhaFGF1800U/cm^2用药可见个别动物出现淋巴结、脾白髓、圆小囊固有层及胸腺滤泡增生;3600U/cm^2用药可见半以上动物淋巴结出现淋巴等器官滤泡增生,偶见大脑血管周围出现少量淋巴细胞浸润,个别动物睾丸生精小管精子细胞数量增加。停药2周,上述病理改变减轻。未观察到rhaFGF的延迟性毒性反应。结论:rhaFGF在有效剂量及大于有效15倍的剂量下皮肤外用是安全的。 相似文献
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目的:治疗型双质粒HBV-DNA疫苗是中国人民解放军第458医院肝病研究所研制的生物技术新药。为了观察连续给予治疗型双质粒HBV-DNA疫苗后对小鼠产生的毒性反应及其严重程度,提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性资料,确定无毒反应剂量,给拟定人用安全剂量提供参考,进行长期毒性试验。 相似文献
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治疗型HBV DNA疫苗在小鼠组织中的分布和长期毒性研究 总被引:7,自引:1,他引:6
为研究治疗型HBV DNA疫苗使用的安全性,观察质粒在小鼠组织中的分布和其长期毒性,采取给小鼠肌注—电转染治疗型HBV DNA疫苗10μg和50μg后,用PCR法检测外源基因在小鼠组织的分布和存留时间;另用小鼠肌注—电转染治疗型HBV DNA疫苗30、60和120μg,每周2次,连续4周,共8次,于末次给药后48h,各组活杀1/2,留下1/2继续观察4周,进行血液学、血生化、病理组织学及抗核抗体检查。结果单次肌注—电转染疫苗后,质粒DNA主要分布于注射部位肌肉组织,可存留8周,其他组织也有散在低水平分布,但持续时间较短;未发现动物有异常表现,血液学、血生化和病理组织学检查未见异常;未观察到抗核抗体的产生和自身免疫病理损害。上述结果表明,治疗型HBV DNA疫苗安全性良好。 相似文献
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目的 研究大黄素诱导人肾小管上皮HK-2细胞凋亡的作用及其机制是否与内质网应激有关。方法 不同浓度大黄素处理HK-2细胞不同时间。MTT法检测细胞存活率,实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)、转录激活因子3(ATF3)和X盒结合蛋白1(XBP1)的基因表达,Western blotting法检测caspase-3、GRP78、CHOP、真核生物启动因子2α(eIF2α)的蛋白表达。结果 大黄素以浓度相关方式降低HK-2细胞存活率,诱导caspase-3剪切。RT-PCR检测表明,大黄素能诱导内质网相关基因GRP78、CHOP、ATF3基因表达,Western blottinh检测结果进一步证实大黄素能诱导GRP78、CHOP的蛋白表达。大黄素还明显诱导eIF2α磷酸化和XBP1 mRNA剪切。在大黄素给药之前给予内质网应激干扰药4-苯基丁酸和salubrinal,能增加HK-2细胞的存活率。结论 大黄素能诱导HK-2凋亡,内质网应激参与了大黄素诱导HK-2细胞凋亡的作用。 相似文献
8.
目的:比较不同表面修饰的氧化铁纳米颗粒(IONPs)对A549细胞的细胞毒性、染色体和DNA损伤及其作用机制的差异。方法:比较相同粒径范围(约5 nm)的胺基表面修饰的纳米氧化铁颗粒(Amine-IONP)和聚乙二醇表面修饰的纳米氧化铁颗粒(PEG-IONP)对A549细胞存活率和细胞周期的影响;使用高内涵法检测细胞经IONPs处理后的胞内活性氧簇(ROS)含量、线粒体膜电位(MMP)和内质网(ER)状态的变化;采用体外胞质分裂法微核试验和彗星电泳评价IONPs对染色体和DNA完整性的影响。结果:两种纳米氧化铁颗粒处理48 h对A549细胞生长抑制率均小于20%。相同浓度条件下,PEG-IONP主要表现为对A549细胞G0/G1期阻滞,自20 μg/mL起即明显减少S期细胞比率(P < 0.01),320 μg/mL PEG-IONP处理24 h后可诱导p21与p53表达水平显著升高(P < 0.05)。给药48 h时,Amine-IONP作用后细胞ROS、MMP及ER水平显著性改变的起始浓度分别为20、20和80 μg/mL,而PEG-IONP作用后产生显著性改变的起始浓度分别为40、40和160 μg/mL。此外,与PEG-IONP比较,Amine-IONP可在较低浓度条件下诱导微核和彗星拖尾形成(Amine-IONP的起始浓度为20和80 μg/mL;而PEG-IONP则为40和160 μg/mL)。经氧自由基清除剂乙酰半胱氨酸和叔丁基对羟基茴香醚预处理后,两者导致的胞内ROS含量和尾部DNA百分率均明显降低(P < 0.05)。结论:带正电荷的Amine-IONP更易于诱导A549细胞氧化应激及与之有关的DNA损伤;相比之下,PEG-IONP的细胞毒性和遗传毒性较弱,但除氧化损伤外也可通过抑制细胞周期干扰细胞增殖,作为肿瘤诊断试剂具有一定优势。 相似文献
9.
目的:观察葛根枳椇子栀子胶囊对血液乙醇浓度,肝组织酒精代谢关键酶、抗氧化酶活性及血清中肝毒性生物标志物含量的影响,探讨其解酒护肝作用机制。方法:采用顶空-气相色谱法(HS-GC)检测大鼠酒后不同时间血液乙醇浓度;检测急性酒精中毒小鼠肝组织中乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)的含量;检测急性酒精性肝损伤小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平。结果:葛根枳椇子栀子胶囊低剂量组大鼠酒后30 min、中剂量组酒后60 min、高剂量组酒后30、60、90、120、180 min血液乙醇浓度均显著低于模型组(P0.01或P0.05)。葛根枳椇子栀子胶囊中、高剂量组小鼠肝组织ADH活性显著高于模型组(P0.05),高剂量组肝组织ALDH和SOD活性显著高于模型组(P0.05或P0.01),而MDA含量显著低于模型组(P0.05)。葛根枳椇子栀子胶囊中、高剂量组小鼠血清ALT含量均低于模型组,但差异无统计学意义(P0.05),而血清AST含量显著低于模型组(P0.05)。结论:葛根枳椇子栀子胶囊具有明显的解酒护肝作用,这可能与其增强肝乙醇代谢关键酶及抗氧化酶活性,加速乙醇在体内代谢,减少自由基及脂质过氧化物的产生,保护肝细胞膜完整性相关。 相似文献
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目的研究3种注射用新辅料乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)能否引起Beagle犬产生类过敏或过敏反应,为临床研究和应用提供依据。方法使用Beagle犬于1、3、5d致敏共3次,末次致敏后第14d激发。观察给药后反应症状,检测常规血液学指标、血浆中组胺、IgE、IgG和IgM含量。结果上述各项指标在首次给药后和激发日激发后均未见明显异常改变。结论 PLGA、mPEG-PDLLA和HP-β-CD在本实验剂量下不能引起Beagle犬产生类过敏或过敏反应。 相似文献