基于PBPK-TO模型预测CYP3A4调节剂对卡博替尼PK/PD的影响

目的 建立卡博替尼的生理药动学及其主要靶点的靶点占有率联用(PBPK-TO)模型,并预测CYP3A4的调节剂(抑制剂和诱导剂)对其PK/PD的影响。方法 通过运用公式和收集参数,建立卡博替尼的PBPK模型,利用文献实测值进行验证,并联合主要靶点的结合、解离速率常数(k_on、k_off)搭建成PBPK-TO模型;通过结合CYP3A4竞争型抑制剂酮康唑、时间依赖抑制剂地拉韦啶和诱导剂利福平的PBPK模型,研究其对卡博替尼的PK/PD的影响。结果 成功建立了卡博替尼PBPK-TO模型;联合用药时,酮康唑、地拉韦啶和利福平对卡博替尼最大血药浓度(c_max)和激酶靶点的最大靶点占有率(TO_max)均无显著性影响;酮康唑能使卡博替尼血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC_0-t)增加34%,3个主要靶点的靶点占有率大于60%的持续时间(D_TO>60%)均增加30%以上;地拉韦啶能使卡博替尼AUC_0-t增加16%,3个主要靶点的D_{TO >60%}均增加20%以上;利福平能使卡博替尼AUC和靶点的D_{TO >60%}减少70%以上。此外,也研究了联合用药时临床合理的剂量调整方案,当单独使用卡博替尼60 mg作为治疗剂量时,与酮康唑联用剂量需要降低至40 mg;与地拉韦啶联用,不需要调整剂量;与利福平联用时,剂量需要增加到80 mg。结论 建立的PBPK-TO模型能较好地预测CYP3A4抑制剂、诱导剂对卡博替尼PK/PD的影响,为药物相互作用模型研究和临床使用剂量调整提供新思路。     

全球基因治疗药物研发现状分析

随着DNA重组、基因克隆等技术的逐步成熟,基因治疗这一具有革命性的医疗技术不断发展,改变了单基因遗传病的治疗现状,为肿瘤、遗传性疾病、自身免疫性疾病等带来了新的选择。截至2022年2月,全球已有37款基因治疗药物获批上市。通过对1998年至2022年2月全球范围内获批上市的基因治疗药物进行数据监控与分析,包括药物分类、药物名称、适应证、批准日期、批准国家、研发公司等,并且对全球在研基因治疗药物的研发现状进行分析总结,以期为基因治疗药物的立项与研发提供参考。     

妊娠末期阴道为何流血

妊娠末期阴道为何流血王中健，廖有生阴道静脉曲张破裂妊娠末期，随着胎儿的增大，盆腔内静脉受压，阴道周围静脉回流受阻、过度曲张而引起破裂出血。宫颈糜烂妊娠末期妇女的抵抗力相对下降，病原体乘虚而入，引起感染，导致宫颈糜烂，阴道常出现少量的流血，一般混杂于白...