药物成瘾的机制

药物成瘾是一种反复发作的慢性疾病,尽管有严重不良后果,仍持续地强迫性觅药和用药.成瘾性物质可引起愉悦状态(最初阶段则为欣快)或缓解痛苦.持续用药引起中枢神经系统的适应性改变,导致耐受、躯体依赖、敏化、渴求和复吸.这里所讨论的成瘾性药物是指阿片、大麻、酒精、可卡因、苯丙胺和尼古丁.     

行为奖励对合并滥用苯丙胺类药的美沙酮维持治疗者的疗效

目的:探讨行为奖励干预(CM)技术对合并滥用苯丙胺类药的美沙酮维持治疗(MMT)者的作用。方法:以抽签法将合并使用苯丙胺类药的55例MMT者随机分为干预组(30例)和对照组(25例)。对照组仅给予常规的MMT,干预组则给予6个月的CM与MMT。分别在干预3个月末、6个月末检测两组的脱失率、尿检阳性率及服药率,使用Barratt冲动量表(BIS-11)评估其冲动性。结果:干预3及6个月末,干预组脱失率、尿检阳性率明显低于对照组,服药率明显高于对照组(P均<0.05)。两组受试者在3个月、6个月时的BIS-11总分及各分量表的得分与基线比较及两组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CM技术可增加合并滥用苯丙胺类药的MMT者的疗效及治疗依从性,但对冲动性无改善作用。     

迷走神经刺激结合电针对条件线索诱导觅药行为的干预作用及其分子生物学机制

目的:观察迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)结合电针疗法对条件性线索诱导的大鼠海洛因觅药行为的影响,揭示其作用的分子生物学机制,为临床抗复吸提供实验依据.方法:应用固定比率程序(fixed ratio,FR)1建立大鼠海洛因自身给药模型,随机分为3组:电针(electroacqupuncture)组、VNS组及VNS结合电针组,每组6只.处理30 min,每天1次,连续10 d.用条件性线索诱导海洛因觅药行为,观察上述方法对条件性线索诱导的觅药行为的影响.用Western blotting方法检测各组伏隔核(NAc)、前额皮层(PFC)等相关脑区△FosB蛋白表达.结果:迷走神经弱刺激结合电针处理后使条件线索诱导的有效鼻触数比电针组及VNS组显著减少(P＝0.019,P＝0.006).迷走神经激结合电针处理后大鼠自由活动度较VNS组显著增多(P＝0.032).迷走神经刺激结合低频弱电针组大鼠NAc中△fosB表达较电针组和VNS组均显著减少(P＝0.000,P＝0.001).该组CPU中△fosB的表达较电针组显著减少(P＝0.001).该组NTS中的表达较与电针组和VNS组均显著增加(P＝0.000,0.000).结合组的PFC、BST中△fosB表达较电针组显著增多(P＝0.000,0.016).结论:电针结合迷走神经刺激可减少大鼠的觅药行为,增加其活动度.作用的机制部分可能是通过调节一些脑区△FosB蛋白表达以激活上行通路强化前额皮层功能,从而削弱VTA-NAc奖赏通路的长时程适应.     

急慢性迷走神经刺激对大鼠海洛因复吸行为的影响及作用机制

目的:探讨急慢性迷走神经刺激(VNS)对大鼠海洛因复吸行为可能的干预作用及机制。方法:SD大鼠每天进行4h的海洛因自身给药训练,持续14d,建立具有强迫性觅药和给药特征的自身给药模型。随后所有大鼠植入VNS电极,恢复后进行10d的海洛因觅药行为消退训练,期间分组给予急性VNS、慢性VNS或假刺激。消退结束后测定各组大鼠条件性线索诱导下的海洛因觅药行为的恢复(即海洛因复吸行为)。免疫荧光法检测中枢核团c-Fos的表达水平。结果:海洛因复吸行为测定结果显示,与假刺激对照组比较,急性VNS组和慢性VNS组的有效鼻触数均明显降低(P<0.01)。免疫荧光的结果显示,与对照组比较,急性VNS组(P<0.05)和慢性VNS组(P<0.01)中央杏仁核(Ce)的c-Fos表达水平均明显降低,而边缘下区(IL)的c-Fos表达水平均明显升高(P<0.05)。结论:急慢性VNS均能够显著抑制大鼠的海洛因复吸行为,其机制可能与Ce和IL脑区神经元激活的改变有关。     

μ阿片受体基因内含子2多态性与海洛因成瘾的关联性研究

目的 观察μ阿片受体基因内含子2的两个单核苷酸多态位点(rs9479757和rs2075572)与海洛因成瘾的相关性.方法 用TaqMan荧光法检测332例海洛因成瘾者和190例健康对照者的rs9479757(31A/G)和rs2075572(691C/G)的基因型并进行关联分析.结果 rs9479757和rs2075572在对照组和成瘾组间的多态分布差异无统计学意义(P＞0.05)；rs9479757在海洛因成瘾轻型、中型及重型组间多态分布差异有统计学意义(P＜0.01)；海洛因烫吸者rs9479757为GG基因型者的日均使用量,显著高于AG基因型者(P＜0.05).结论μ阿片受体基因内含子2多态性与海洛因成瘾无明显相关性,但与海洛因成瘾者的严重程度及某些行为特征有关联.     

边缘下皮层在海洛因觅药行为消退和恢复中的作用

目的研究边缘下皮层在海洛因觅药行为消退和恢复中的作用及可能的作用途径。方法成年SD雄性大鼠采用固定比率程序1(fixed ratio,FR1)进行海洛因自身给药训练,连续14 d,建立海洛因自身给药模型。环境消退12 d,第1～5天消退训练15 min,实验处理组动物在消退训练后立即向双侧边缘下皮层区注射GABA受体激动剂Baclofen+Mus-cimol(BM,0.3+0.03 nmol/侧),可逆性失活该核团。第7～12天消退训练2 h,测定觅药行为消退记忆的保留程度;而另一部分大鼠用同样程序建立稳定的海洛因自身给药模型后,然后,每天进行2 h的环境消退,共14 d,以达到消退标准。实验处理组动物在条件性线索诱导海洛因觅药行为恢复测试前,向双侧边缘下皮层区分别注射PEPA(AMPA受体激动剂,30 ng/侧)和Clenbuterol(β2肾上腺素受体激动剂,8 ng/侧)。测试结束,动物立即断头取脑,分离核团,包括边缘下皮层、伏隔核(NAc)壳部及NAc核部。采用Western blotting检测GluR1,p-GluR1,β2受体和p-CREB的表达水平变化。结果经双因素重复测量方差分析发现:第6～12天的消退训练中,对照组、15 min实验组有效鼻触数均随着时间的推移而下降(P=0.000),组间无显著差异(P=0.071),但时间与分组的交互作用有统计学意义(P=0.02)。与对照组相比,消退训练第6天,15 min实验组的有效鼻触数(76±16)显著高于对照组(33±6)的有效鼻触数(P=0.037);而条件性线索诱导的海洛因觅药行为恢复测定中,PEPA处理组(13±4)和Clenbuterol组(10±3)的有效鼻触数分别显著低于相应复吸对照组(65±18)的有效鼻触数(P=0.042,P=0.046);Western blotting检测发现,与复吸对照组相比,PEPA处理组边缘下皮层区GluR1的表达显著上调,p-GluR1的表达无明显变化,但NAc中GluR1和p-GluR1的表达均显著上调;Clenbuterol组边缘下皮层及NAc壳部中β2受体的表达均上调,p-CREB的表达均显著下调,而NAc核部中的β2受体表达下调,p-CREB的表达上调。结论边缘下皮层区神经元失活对消退过程不影响,但减弱海洛因觅药行为消退学习记忆的保留;边缘下皮层区分别注射AMPA和β2肾上腺素受体激动剂可抑制海洛因觅药行为的恢复;而边缘下皮层和NAc区的GluR1,β2受体和CREB磷酸化不同变化可能分别介导了上述作用过程。     

大鼠丘脑和下丘脑在线索诱导的海洛因复吸中的作用

目的研究丘脑室旁核(PVT)和下丘脑外侧区(LH)在环境线索(CC)或条件性线索(CS)诱导的大鼠海洛因复吸中的作用。方法 SD大鼠进行生理盐水(对照组)或海洛因的自身给药训练,随后自然戒断,海洛因戒断大鼠随机分成模型组、CC组和CC+CS组;在戒断d 14,对照组和CC组均以环境线索诱导、CC+CS组以环境线索联合条件性线索诱导测定海洛因觅药行为的恢复,模型组不测定;利用免疫组化法检测所有组别大鼠PVT和LH脑区c-Fos蛋白的表达。结果环境线索或条件性线索均能够诱导大鼠海洛因觅药行为的恢复;环境线索诱导大鼠海洛因觅药恢复时PVT脑区c-Fos免疫阳性表达明显增加(P<0.01);而LH脑区c-Fos免疫阳性表达在环境线索或条件性线索诱导大鼠海洛因觅药恢复时均明显增加(P<0.01)。结论 PVT参与环境线索诱导的大鼠海洛因复吸过程,而LH同时参与环境线索或条件性线索诱导的大鼠海洛因复吸。     

μ阿片受体基因内含子2多态性与美沙酮维持治疗剂量的关联分析

目的：探讨M阿片受体基因内含子2的两个单核苷酸多态性位点（Singlenucleotidepoly—morphism,SNP）rs9479757和rs2075572与海洛因成瘾者关沙酮维持治疗剂量的相关性。方法：应用TaqMan荧光技术检测68例美沙酮维持治疗病例的rs9479757和rs2075572的基因型并进行与美沙酮维持剂量高低的关联分析。结果：rs9479757和rs2075572在美沙酮维持治疗高、低剂量组间的分布差异无统计学意义;rs9479757和rs2075572各基因型与美沙酮维持治疗剂量差异无统计学意义。结论：肚阿片受体基因内含子2的两个SNP（rs9479757和rs2075572）多态性与海洛因成瘾者美沙酮维持剂量的高低无明显相关性。     

海洛因复吸模型、机制和干预的研究进展

作者建立了环境、药物可获得性线索以及条件性线索诱导的海洛因复吸模型;观察到在海洛因戒断后条件性线索诱导的海洛因觅药行为可以持续存在,觅药行为的强度与摄入的药物剂量有关;而小剂量海洛因抑制了长时程戒断后的动物觅药行为;发现杏仁核参与吗啡戒断反应,内侧僵核与条件性线索诱导复吸有关;初步观察了多巴胺、GABA以及谷氨酸受体等参与了海洛因复吸过程,为海洛因复吸的治疗研究提供了基础。     

胶质细胞源性神经营养因子的表达、功能和在药物依赖中的作用

1993年,Lin等[1]从大鼠胶质细胞株B49中提纯到一种可促进胚胎中脑多巴胺能神经元存活的神经营养因子,并命名为胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF).GDNF和后来发现的neurturin(NRTN)、persephin(PSPN)、artemin(ARTN)在结构和功能上有很大的相似性,共同构成一个家族,称为GDNF家族.