全外显子组捕获测序技术在单基因遗传病研究和诊断中的意义

外显子组（exome）即一个个体的基因组DNA上所有蛋白质编码序列（外显子）的总和。人类外显子组序列仅占人类整个基因组序列的1%,约为30 Mb,包括18万个左右的外显子,估计85%的人类致病突变都位于这1%的蛋白质编码序列上。在单基因病的致病基因定位和克隆研究中,通常采用的家系连锁分析法及定位克隆技术是最有效、最准确的方法之一。但是,如果患病亲属的人数有限,或不外显、外显不全,或基因突变是自发产生的,则连锁分析多半失效。这是单基因疾病分子遗传学研究中常常难以克服的＂瓶颈＂。然而,对各种遗传病患者的外显子组进行测序分析,所针对的是与疾病最相关的＂蛋白质编码序列＂区域,捕捉的是疾病的大部分致病突变信息,具有所需样本数量少、低费用、高通量的优势和特点,故可以大大加快鉴定人类疾病基因的进程。另外,对于外显子数目庞大的致病基因（如DMD、FBN1、PKD1等）,用全外显子组测序技术进行基因诊断,则比传统的PCR＋Sanger测序法更为经济。     

SMA区域存在大片段缺失的脊髓型肌萎缩症3型患者：1例报告

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive neuromuscular disorder characterized by degeneration and loss of anterior horn cells in the spinal cord and brain stem nuclei,leading to progressive limb and trunk paralysis and muscular atrophy.Depending on the age of onset and maximum muscular function achieved,SMA is recognized as SMA1,SMA2,SMA3 or SMA4,and most patients have a deletion or truncation of the survival motor neuron 1 (SMN1) gene.In this report,we present a patient with a mild SMA phenotype,SMA3,and define his genetic abnormality.Tetra-primer amplification refractory mutation system PCR combined with restriction fragment length polymorphism analysis and array comparative genomic hybridization were used to determine the genetic variations in this patient.A 500 kb deletion in chromosome 5q13.2,including homozygous deletion of neuronal apoptosis inhibitory protein,and heterozygous deletion of occludin and B-double prime 1 was identified.This SMA region deletion did not involve SMN,indicating that SMN was likely to function normally.The phenotype was dependent of the large deletion and neuronal apoptosis inhibitory protein,occludin and B-double prime 1 may be candidate genes for SMA3.     

2型多发性内分泌腺瘤的分子遗传学研究进展

2型多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia type 2,MEN 2)是一种以甲状腺、肾上腺髓质和甲状旁腺内神经内分泌细胞发生增生或肿瘤为主要特征的肿瘤,一般呈常染色体显性遗传方式。MEN 2可分为3种亚型:2A型(MEN2A)、家族性甲状腺髓样癌型(FMTC)和2B型(MEN2B)。原癌基因RET是迄今发现的唯一与MEN2发病相关的基因,突变热点主要为第10、11、13～16外显子。98%的MEN2A患者,98%以上的MEN 2B患者,以及约95%的FMTC家系,均可检测到RET基因的致病突变。另外,约5%的MEN2A和50%的MEN2B先证者可能源自RET基因的种系自发突变。MEN2患者的子代遗传到RET突变基因的风险高达50%,故对先证者、家系和亲属进行RET基因突变的筛查,不仅可以早期预防和诊治本病,而且可以实施后续的产前诊断、植入前遗传学诊断,具有重要的医学遗传学和优生学意义。本文对MEN2的相关分子遗传学研究进展作一简单综述。