婴儿血管瘤发病过程中的关键信号通路

婴儿血管瘤是婴幼儿期最常见的良性肿瘤,其发病机制尚未阐明.研究证实,异常的血管发生与血管生成是导致婴儿血管瘤增殖的病理学基础.多条关键的信号通路参与婴儿血管瘤的血管发生与血管生成的调控,包括血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体信号通路、Notch信号通路、血管紧张素/Tie信号通路、哺乳动物西罗莫司靶蛋白信号通路、肾素-血管紧张素系统信号通路以及β受体信号通路.这些信号通路相互作用,共同促进婴儿血管瘤的异常增殖.     

婴儿血管瘤长链非编码RNA与mRNA表达谱分析

【摘要】 目的 研究增殖期与消退期婴儿血管瘤（IH）长链非编码RNA（lncRNA）与mRNA的差异表达情况。方法 2019年1 - 3月在四川大学华西医院小儿外科收集行手术切除治疗的8例IH组织（增殖期与消退期各4例），运用基因芯片技术筛选差异表达（P < 0.05，差异倍数 ≥ 1.5）lncRNA和mRNA，并用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）技术对芯片结果进行验证。同时，应用生物信息学方法，对差异基因进行GO功能和KEGG通路分析，并构建lncRNA-mRNA共表达网络，预测差异lncRNA的顺式作用靶基因。结果 通过基因芯片技术共筛选出405条差异lncRNA（108条下调，297条上调）与772条差异mRNA（107条下调，665条上调）。qRT-PCR验证4条lncRNA（n335248、ENST00000450864、n333319和n335185）与4条mRNA（EDNRA、IFI6、HK2与ITGA1）的表达，结果与基因芯片检测结果一致。GO与KEGG富集分析发现，差异mRNA主要参与血管凝固、轴突导向、血管生成和细胞黏附等生物过程，差异mRNA主要富集在代谢通路、细胞局部黏附、肌动蛋白细胞骨架调控、白细胞跨内皮迁移、磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶等信号通路。lncRNA-mRNA共表达网络由度值 ≥ 15的23条mRNA和58条lncRNA共同构建组成。结论 增殖期与消退期IH组织中存在大量差异表达的lncRNA和mRNA，这些lncRNA可能通过调控相应的靶mRNA参与IH发生发展。     

口服普萘洛尔治疗婴幼儿肝血管瘤的临床研究

目的探讨普萘洛尔治疗婴幼儿肝血管瘤(infantile hepatic hemangioma,IHH)的临床疗效。方法回顾性分析2013年至2018年于四川大学华西医院小儿外科接受普萘洛尔治疗的15例肝血管瘤患儿的病例资料。结果 15例患儿中男童4例,女童11例。肝脏肿大(9例,占60%)是最常见的临床表现;合并皮肤血管瘤12例(80.0%),甲状腺功能减退5例,心功能不全1例。15例患儿中,弥散性肝血管瘤2例;多发性肝血管瘤13例,其中包含2例"结合性"肝血管瘤。目前8例已经停止治疗,平均治疗时间23.8(18~30)个月;仍在治疗者6例,平均治疗时间20.5(6~41)个月;1例死于心脏衰竭和肝脏肿大引起的多器官功能障碍。治疗起始时最大瘤体平均体积为15.12 cm^3,在治疗6个月后,最大瘤体平均体积为6.49 cm3,获得Ⅴ级及Ⅵ级疗效(体积消退≥50%)者8例(53.3%);治疗12个月后,最大瘤体平均体积为3.56 cm^3,获得Ⅴ级或Ⅵ级疗效者10例(83.3%)。与治疗起始时瘤体体积相比,治疗第6个月和第12个月时瘤体消退明显,疗效显著,差异具有统计学意义(P<0.05)。所有患儿平均随访时间为29.5(2~48)个月,随访期间,无一例发生低血压、低血糖、气道高反应等普萘洛尔相关严重副作用,停药后无复发。结论口服普萘洛尔治疗IHH疗效明确,不良反应少,推荐普萘洛尔作为治疗IHH的有效选择药物。     

长链非编码RNA在婴幼儿血管瘤中的研究进展

长链非编码RNA(lncRNA)可通过调控染色体重塑、基因转录及蛋白质翻译等影响细胞增殖、迁移及血管生成等多种生物学过程。本文综述近期lncRNA在婴幼儿血管瘤中的研究进展, 总结lncRNA在婴儿血管瘤发生发展中的作用, 以期为其治疗提供新方向。     

卡波西样血管内皮瘤117例临床分析

目的总结分析卡波西样血管内皮瘤(Kaposiform hemangioendothelioma,KHE)患者的临床特点及治疗经验。方法选择并分析2008年1月-2018年12月在四川大学华西医院就诊的117例KHE患者的临床资料,结合相关文献,回顾性总结分析其临床特征、并发症、治疗及预后等特点。结果共入组117例KHE患者,男64例、女53例,比例约为1.20∶1,患者年龄1 d^5岁,平均年龄2.74个月,年龄<1岁的患者105例(89.74%)。伴有KMP(Kasabach-Merritt phenomenon,KMP)者83例,主要临床表现为皮肤损害、皮下或骨关节肌肉的浸润性肿物、伴有运动受限、急性心衰、胸腔积液、心包积液或凝血出血相关疾病等并发症。病灶直径范围2~26 cm,平均直径为9.04 cm。提示年龄、病灶大小与患者是否发生KMP有关(P均<0.05)。采用西罗莫司、泼尼松、长春新碱等药物治疗55例,手术治疗25例,联合治疗32例,未治疗行观察随访5例。转归:临床治疗有效103例(88.03%),9例(7.69%)因急性心衰、呼吸衰竭、弥散性血管内凝血等并发症死亡。结论绝大多数KHE患者在1岁以前发病,并且发生KMP风险更高。KHE临床表现主要与各种并发症有关,早期明确诊断和及时治疗对减少并发症的发生、改善预后十分重要。     

白藜芦醇对婴儿血管瘤内皮细胞活性的影响

【摘要】 目的 研究葡萄糖转运体1（Glut-1）抑制剂白藜芦醇（RSV）对婴儿血管瘤内皮细胞（HemEC）活性的影响。方法 收集4例增殖期与4例消退期婴儿血管瘤（IH）组织,采用免疫组化观察Glut-1的表达。从4例增殖期IH组织中提取原代HemEC,采用qPCR与Western印迹检测HemEC与对照脐静脉内皮细胞 （HUVEC）中Glut-1 mRNA与蛋白的表达水平。体外培养HemEC,分别采用0（对照组）、50、100、200、400、800 μmol/L RSV干预24 h,采用CCK-8法检测各组HemEC增殖能力,计算半抑制浓度（IC50）。分别采用Transwell实验、流式细胞仪观察HemEC迁移能力及凋亡水平。组间比较采用t检验或方差分析,组间多重比较采用LSD-t检验。结果 免疫组化显示,增殖期及消退期IH组织中血管内皮细胞Glut-1均阳性,但增殖期表达丰富,消退期表达明显降低。HemEC中Glut-1 mRNA及蛋白表达水平（1.793 ± 0.041、1.959 ± 0.144）均高于HUVEC（0.820 ± 0.073、0.648 ± 0.046,t = 16.35、12.28,均P < 0.001）。采用Glut-1抑制剂RSV干预HemEC后,0 ~ 800 μmol/L组HemEC增殖活性差异有统计学意义（F = 1 043.00,P < 0.001）,所有RSV干预组HemEC的增殖活性均低于对照组（P < 0.05）。GraphPad Prism 8计算得出RSV IC50浓度为150 μmol/L,Transwell实验与流式细胞仪检测显示,150 μmol/L RSV干预组HemEC组细胞迁移数（61 ± 5）低于对照组（150 ± 6,t = 15.11,P < 0.001）,凋亡率（13.01% ± 0.45%）高于对照组（3.93% ± 0.68%,t = 19.34,P < 0.001）。结论 糖酵解关键酶Glut-1在IH增殖期组织与HemEC中高表达,RSV干预可以抑制HemEC增殖及迁移能力并促进其凋亡。     

西罗莫司联合泼尼松治疗卡波西样血管内皮瘤伴Kasabach-Merritt现象初探

【摘要】 目的 初步探讨西罗莫司联合泼尼松治疗卡波西样血管内皮瘤（KHE）伴Kasabach-Merritt现象（KMP）的临床价值。方法 回顾性分析2011年1月至2018年1月于四川大学华西医院小儿外科接受西罗莫司联合泼尼松治疗的36例KHE伴KMP患儿的一般临床资料、治疗效果以及不良反应发生情况。结果 36例KHE伴KMP患儿中,男女比例为1∶0.8;平均年龄15个月（4.0 ~ 60.0个月）;平均发病年龄6.3个月（0.8 ~ 48.0个月）;混合型KHE 32例（88.9%）,深部型KHE 4例（11.1%）;瘤体大小为2.5 cm × 4.0 cm ~ 20.0 cm × 24.0 cm。在联合治疗中,泼尼松平均用药时间为6.4周（范围5.0 ~ 9.0周）,西罗莫司平均用药时间为19.3个月（范围13.0 ~ 27.0个月）。联合治疗1 ~ 5周,36例KHE伴KMP患者的血小板和纤维蛋白原逐渐恢复正常。在短期使用泼尼松联合长期使用西罗莫司治疗6、12个月后,疾病严重性平均评分由治疗前4.0分分别下降到2.4分、1.6分。在治疗12个月后,32例患者瘤体达到大部分消退的标准,3例达到部分消退的标准,1例无变化。治疗期间,常见的不良反应为胃肠道不适和口腔溃疡,无患儿因为严重不良反应而中止治疗,也未发生药物毒性相关性死亡。结论 西罗莫司联合泼尼松治疗KHE伴KMP安全有效。     

婴儿血管瘤合并PHACE综合征的发病机制与诊治进展

婴儿血管瘤(IH)是儿童时期最常见的良性肿瘤,以出生后迅速增长和后期缓慢自然消退为其典型的临床特征。部分面部节段型IH患者可合并PHACE综合征。PHACE综合征为累及全身多个系统的血管神经、血管皮肤病变,常常造成机体结构以及功能损害。近期的研究表明,PHACE综合征发病的可能机制主要包括:缺氧假说、中胚层血管内皮细胞异常假说、基因异常假说、胎盘绒毛膜绒毛间质干细胞假说。目前,IH合并PHACE综合征的治疗药物主要包括β受体阻滞剂、糖皮质激素、m TOR受体抑制剂。本文主要针对IH合并PHACE综合征的发病机制、诊断以及治疗进展进行综述,以期为该病的临床诊治提供帮助。     

婴幼儿肝血管瘤诊治现状

婴幼儿肝血管瘤(infantile hepatic hemangioma,IHH)是儿童肝脏最常见的良性肿瘤,临床上分为3类:局灶性、多发性及弥散性。不同类型IHH的临床特点及症状严重性不同,其中弥散性IHH常合并消耗性甲状腺功能减退、心力衰竭和(或)腹腔间隔室综合征等严重并发症。近年研究表明,皮肤多发血管瘤和弥散性病变分别是其发病和致死的危险因素,口服普萘洛尔治疗多发性与弥散性IHH疗效显著。本文将从IHH的临床特征、并发症、危险因素、影像学特点、病理学特征及治疗等方面进行综述,为临床诊治提供参考。     

糖酵解关键酶PFKFB3对婴幼儿血管瘤内皮细胞增殖、迁移及凋亡的影响

【摘要】 目的 研究糖酵解关键酶6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）对婴幼儿血管瘤（IH）内皮细胞（HemEC）生物活性的影响。方法 收集4例增殖期及4例消退期IH组织，从增殖期IH组织中提取原代HemEC，以脐静脉内皮细胞（HUVEC）为对照。通过免疫组化与Western印迹法分别检测PFKFB3在IH组织与HemEC中的表达水平。采用CCK8实验检测0 ~ 10 μmol/L PFKFB3特异性抑制剂PFK15对HemEC细胞增殖的影响。体外培养HemEC，采用5 μmol/L PFK15干预细胞，采用Transwell法观察HemEC迁移能力，流式细胞仪检测HemEC凋亡水平。组间比较采用t检验或方差分析。结果 免疫组化显示，增殖期IH组织中PFKFB3表达丰度（74.34% ± 5.26%）高于消退期（41.46% ± 2.99%，t = 9.40，P < 0.001）。Western印迹显示，HemEC中PFKFB3相对表达水平（0.73 ± 0.05）高于HUVEC（0.45 ± 0.04，t = 8.50，P < 0.001）。CCK8实验结果显示，0.625、1.25、2.5、5、10 μmol/L PFK15组HemEC增殖活性均低于对照组（均P < 0.01）。Transwell实验显示，PFK15干预组HemEC迁移数（297 ± 15）低于对照组（422 ± 8，t = 12.59，P < 0.001）。流式细胞仪检测显示，PFK15干预组HemEC凋亡率（6.69% ± 0.64%）高于对照组（0.34% ± 0.07%，t = 17.07，P < 0.001）。结论 糖酵解关键酶PFKFB3在IH增殖期组织与HemEC中高表达，PFKFB3抑制剂PFK15可抑制HemEC增殖、迁移并促进其凋亡。