疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苄氧基(或甲氧基)-5-取代苯氧基-伯氨喹类似物的合成

本文报道了间日疟根治药伯氮喹2位引入取代苄氧基或甲氧基,5位引入取代苯氧基的类似物的合成。其中以化合物39及45对疟原虫组织期裂殖体的作用最强,约氏疟原虫子孢子感染的小鼠喂服100mg/kg单剂,分别有80%及90%的受试小鼠未查见原虫血症。化合物45降至20mg/kg单剂时,80%的受试小鼠也未出现原虫;对小鼠的急性毒性低于伯氨喹。     

抗疟新药7351的合成

世界许多地区,由于恶性疟原虫对氯喹已产生抗药性。因此,迫切需要寻找高效、低毒、与氯喹无交叉抗药性的新药。作者鉴于7-氯-4-[3′,5′-双(四氢吡咯-1-次甲基-)4′-羟苯基氨基]喹啉(M 6407)(Ⅰ)在氨酚上具有双边的四氢吡咯次甲基的支链而增强了抗疟作     

抗疟新药7351的合成

A new antimalarial drug 7351 (pyronaridine or malaridine), 2-methoxy-7-chloro10-[3', 5'-his- (pyrrolin-1-yl-methyl)-4'-hydroxyphenylamino]-benzo-[b]- 1,5-naphthy-ridine (Ⅱ_b), was synthesized. Experimental therapy and clinical trials showed that the results are satisfactory. No cross-resistance to chloroquine has been found in animals and in human cases. The drug could be given by oral, intramuscular injection or intravenous drip. It is specific for treatment of severe malaria cases.     

伯喹有机酸盐的合成及其对疟疾根治作用的实验观察

作者等根据某些药物制成复盐后,可增加疗效或减低毒性,从而用酸碱反应法合成了各种伯喹的有机酸盐。经对鸡疟Plasmodium gallinaceum及鼠疟P.yoelii初筛,以伯喹3,5-二碘水杨酸盐(M 74018)疗效较好,进一步试验证明M 74018对食蟹猴疟原虫(P.cynomolgi)的组织期、对根治子孢子引起的感染以及对孢子增殖作用都有良好的作用,这些作用都比磷酸伯喹稍佳。共毒性则与磷酸伯喹相当。     

抗疟新药的研究——具有对-氨基酚双Mannich碱的杂环化合物的合成

作者等将对-氨基酚双Mannich碱的侧链与苯骈[g]喹啉、1,5-萘啶、吡啶骈[2,3-d]嘧啶,苯骈[c]吖啶、吡啶骈[2,3-c]吖啶以及吡啶骈[2,3-e]吖啶等杂环相连,合成了不同类型的杂环化合物V_1～19。部分化合物经鼠疟Plasmodium berghei试验,发现化合物V_{1～3,8,10,12,18}等具有杀灭红细胞内期裂殖体的作用。部分化合物用约氏原虫(P.yoelii)-斯氏按蚊(Anophelesstephensi)-鼠模型筛选,未见有明显作用。     

伯喹有机酸盐的合成及其对疟疾根治作用的实验观察

作者等根据某些药物制成复盐后,可增加疗效或减低毒性,从而用酸碱反应法合成了各种伯喹的有机酸盐。经对鸡疟Plasmodium gallinaceum及鼠疟P.yoelii初筛,以伯喹3,5-二碘水杨酸盐(M 74018)疗效较好,进一步试验证明M 74018对食蟹猴疟原虫(P.cynomolgi)的组织期、对根治子孢子引起的感染以及对孢子增殖作用都有良好的作用,这些作用都比磷酸伯喹稍佳。共毒性则与磷酸伯喹相当。     

抗疟新药咯萘啶及其类似物的合成

作者等根据一些抗疟药的构效关系,合成了一种新化合物2-甲氧基-7-氯-10-[3′,5′-双(四氢吡咯次甲基)一4′-羟基苯胺基]苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅰ),代号7351,定名咯萘啶。它对红内期裂殖体的作用显著,毒性低。之后,又合成了它的类似物Ⅱ,这些类似物大多数对鼠疟Plasmodiumberghei的红内期均具有不同程度的作用,其中Ⅱ_1～6,9.10等的作用与Ⅰ相当。对子孢子诱发感染的鼠疟P.yoelii的作用以化合物Ⅰ、Ⅱ_{1,3,5,6,9,10,12,15}等为最强,优于伯喹对照组。值得注意的是,这类化合物既对血液转种的鼠疟P.berghei具有显著的作用,同时对子孢子感染的鼠疟P.yoelii也具有显著的作用。     

抗疟新药的研究5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-取代氨基喹啉的合成

根据5-(对-氟苯氧基)-6-甲氧基-8-(4-氨基-1-甲基-丁氨基)喹啉(Ⅰ₁)(表1)对猴疟原虫(Plasmodium cynomolgi)的作用略优于伯喹而毒性较低的报道,合成了化合物Ⅰ₁(代号M7844),同时还合成了衍生物5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-(4-取代氨基-1-甲基丁氨基)喹啉(Ⅰ_3～17)(表1)以及其同分异构体5-取代苯氧基6-甲氧基-8-(5-取代氨基戊氨基)喹啉(Ⅱ_13～28)(表2)。药理研究证明化合物Ⅰ_1～7、Ⅰ₁₆及Ⅱ₁₈等对鼠疟P.yoelii均有不同程度的作用。化合物Ⅰ₁(M7844)的毒性甚低,对小鼠的毒性比磷酸伯喹低20余倍,对家兔的溶血反应也明显低干伯喹。但在相同剂量下,对猴疟P.cynomolgi的作用不及伯喹。对鼠疟红前期的作用比伯喹低4～5倍。     

抗疟新药磷酸咯萘啶的研究

磷酸咯萘啶(pyronaridine phosphate)是1970年我国创制的第一个化学合成的口服、肌肉注射和静脉滴注多途径给药的抗疟新药,化学名为2-甲氧基-7-氯-10-[3′,5′-双(四氢吡咯-1-甲基)-4′-羟基苯基]氨基苯骈[b]1,5-萘啶磷酸盐,代号7,351,是红内期裂殖体杀灭剂。多种试验证明,它与氯喹无交叉抗药性,并适用于抢救脑型疟等凶险型疟疾。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:5-三氟乙酰基伯氨喹及其衍生物的合成

伯氨喹与三氟乙酸酐作用,可制得相应的N-三氟乙酰基伯氨喹(2),也可形成双-(三氟乙酰基)伯氨喹(化合物6),后者再水解,生成5-三氟乙酰基伯氨喹,简称三氟乙酰伯氨喹(11)。化合物1,3～5以及7～10,均按上法分别制得。其中以化合物11杀灭鼠、猴疟原虫组织期裂殖体的作用最强,对小鼠的急性毒性比伯氨喹低2倍。是一种值得研究的疟原虫组织期裂殖体杀灭剂。