斑马鱼cetp基因敲除模型的建立及其肝脏转录组学分析

目的建立斑马鱼cetp基因敲除模型,探讨cetp基因敲除后在动脉粥样硬化中的转录组学变化。方法采用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除斑马鱼cetp基因,构建cetp~(-/-)斑马鱼模型。采用转录组测序观察cetp基因敲除后基因表达谱变化,通过京都基因与基因组百科全书(KEGG)数据库对差异表达基因进行功能富集分析。结果采用CRISPR/Cas9技术敲除斑马鱼cetp基因,斑马鱼产生增加5个碱基的移码突变。转录组测序发现,cetp~(-/-)斑马鱼肝脏基因表达谱发生显著变化,共筛选到3 808个发生显著变化的基因(P0.05),其中显著上调基因有1 918个,显著下调基因1 890个。脂质代谢相关基因如abca1、abcg2a基因显著上调,lipg显著下调;与自噬相关信号通路基因如atg13显著上调;下调基因富集到DNA及RNA合成、三羧酸循环等相关通路。结论建立了斑马鱼cetp~(-/-)模型,可用于胆固醇酯转运蛋白(CETP)在动脉粥样硬化疾病中作用机制的研究。尽管抑制CETP可使高密度脂蛋白胆固醇升高而抑制动脉粥样硬化,但是斑马鱼cetp敲除后激活机体炎性反应而促进动脉粥样硬化,提示CETP在动脉粥样硬化发生发展的过程中具有双重调节作用。     

胆固醇酯转运蛋白抑制剂对动脉粥样硬化性心血管疾病影响的研究进展

大量临床流行病学资料证实血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高及高密度脂蛋白胆固醇水平降低均是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。在生理过程中抑制胆固醇酯转运蛋白可以升高血浆高密度脂蛋白胆固醇水平,理论上可能具有抗动脉粥样硬化的作用。然而迄今为止,调节胆固醇酯转运蛋白的动物模型和临床研究结果不尽一致,以抑制胆固醇酯转运蛋白为基础的相关药物治疗选择带来了不确定性。文章从胆固醇酯转运蛋白在脂质代谢中的生理作用、部分动物研究中与动脉粥样硬化的关系以及临床应用对动脉粥样硬化性心血管疾病的影响等方面的最新研究进展进行综述。