急性药物性肝损伤临床监测及其存在的问题

急性药物性肝损伤是药物肝毒性最常见的发病形式,可因为药物直接毒性或药物代谢异常及药物介导的免疫损伤所致.用药过程中出现肝细胞性、胆汁淤积性或混合型肝损伤的临床征象,提示有药物性肝损伤的可能;根据药物治疗与症状出现的时间规律,以及停药后血清酶水平可迅速下降的病程特点,并能排除肝损伤的其他病因,可初步诊断为急性药物性肝损伤.量化评分表可用于评价用药与发生肝损伤之间的关联性程度.充分认识药物肝毒性的危险性和复杂性,特别注意防止发生重症药物性肝损伤,在安全用药中具有重要意义.     

急性药物性肝损伤的临床研究

目的 对305例住院诊断急性药物性肝损伤病例进行分型判断和关联性评价,探讨病因,为临床医生提供参考。方法 诊断急性药物性肝损伤305例,根据药物性肝损伤因果关系评价表(RUCAM)对病例进行分型和量化评分,列出可疑用药,评价其与肝损伤的关联程度。结果 305例急性药物性肝损伤病例,肝细胞型221例(72.5%),胆汁淤积型36例(11.8%),混合型48例(15.7%);RUCAM评分大于8分(非常可能)29例(9.5%),6～8分(很可能)181例(59.9%),3～5分(可能)86例(28.2%),1～2分(不大可能)8例(2.6%),小于1分(无关)1例(0.3%);中草药占肝损伤可疑用药的首位(47.5%),其中何首乌是导致肝毒性的可疑用药(6.9%)。结论 RUCAM评分有助于可疑药物与肝损伤的关联性评价,但仍有不足,中草药致肝损伤比例增加,何首乌药物肝毒性问题需要重视。     

利福平致大鼠胆汁淤积性肝损伤适应性现象的研究

背景：利福平广泛用于抗结核治疗,是引起药物性肝损伤的主要原因之一。目的：探讨利福平致大鼠胆汁淤积性肝损伤的特征及其动态变化。方法：32只Wistar大鼠随机分成正常对照组和利福平模型组,采用利福平灌胃制备胆汁淤积性肝损伤大鼠模型。动态监测造模第0、7、14、21、28、35、42、49d大鼠血清ALT、AST、ALP活性以及TBIL、DBIL含量变化。造模第14、49d分批处死大鼠,观察大鼠肝组织超微结构改变,检测肝匀浆TBA、MDA含量和SOD、GSH-Px活性。结果：利福平模型组血清AIJT、AST、ALP活性和TBIL、DBIL含量于给药后升高,第7～21d达高峰,显著高于正常对照组（P〈0．05）,之后呈现缓慢下降趋势,第49dAIJT、AST活性和DBIL含量与正常对照组相比差异无统计学意义（P〉0．05）。利福平模型组肝组织电镜下可见线粒体肿胀、内质网断裂、毛细胆管扩张以及胆汁淤积。造模第14、49d利福平模型组TBA、MDA含量较正常对照组显著升高（P〈0．01,P〈0．05）,第49dTBA含量较第14d显著降低（P〈0．05）,MDA含量较第14d有所降低,但差异无统计学意义（P〉0．05）。第14d利福平模型组SOD、GSH-Px活性较正常对照组相比显著降低（P〈0．01,P〈0．05）,第49d利福平模型组SOD、GSH．Px活性较第14d相比有所降低,但差异无统计学意义（P〉0．05）。结论：利福平可导致以胆汁淤积为主的肝损伤,并存在肝损伤适应性现象。     

丙酮酸乙酯对利福平致小鼠肝损伤的保护作用

目的 探讨丙酮酸乙酯(EP)对利福平致小鼠肝损伤的保护作用及其可能机制.方法 24只C57BL/6小鼠随机分成3组:正常对照组、模型组(利福平,200 mg· kg-1· d-1)和EP组(利福平200 mg· kg-1· d-1+丙酮酸乙酯40 mg· kg-1· d-1),每组8只.造模后第7天处死小鼠,检测小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、碱性磷酸酶(ALP),观察小鼠肝脏病理学变化,检测小鼠肝组织总胆汁酸(TBA)、丙二醛(MDA)的含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、高迁移率族蛋白B1 (HMGB1)及乙酰化的HMGB1(AC-HMGB1)蛋白的表达情况.结果 与正常对照组相比,模型组小鼠血清TBIL、DBIL、ALP、ALT水平升高(P<0.05);肝细胞空泡变性、脂肪变性明显,部分肝细胞可见嗜酸性变、核溶解或固缩;肝组织TBA、MDA的含量提高(P<0.05),SOD减少(P<0.05),HMGB1及AC-HMGB1表达增多(P<0.05),HMGB1胞浆表达为主.与模型组相比,EP组小鼠血清TBIL、DBIL、ALP、ALT水平降低(P<0.05);肝组织病理学变化改善;肝组织TBA、MDA的含量降低(P<0.05), SOD增多(P<0.05),HMGB1及AC-HMGB1的表达水平降低(P<0.05),HMGB1以胞核表达为主.结论 丙酮酸乙酯能够减轻利福平所致的小鼠肝损伤,其机制可能与丙酮酸乙酯抗氧化,下调肝组织HMGB1及AC-HMGB1的表达和调节HMGB1的分布有关.     

药物性肝损伤的临床特点及其预后评估

目的 总结药物性肝损伤(DILI) 的临床特点,探讨评估DILI预后的因素.方法 回顾性分析近5年安徽医科大学第一附属医院消化内科DILI的106例临床资料,运用Logistic回归分析筛选影响预后的指标.结果 DILI病人女性较多(61例,57.5%) ,平均年龄(51.9±16.9)岁,用药以中药、抗菌类及解热镇痛类为主.肝细胞型DILI多见(86例,81.1%),严重程度分级中以中度居多(58例,54.7%),97例(91.5%)病人预后良好.不同严重程度肝细胞型DILI间Hy′s 法则符合率不同(P<0.05),符合此法则的肝细胞型DILI病人肝衰竭的发生率为22.9%(11/48).多因素回归分析显示:影响预后的指标为丙氨酸氨基转移酶(ALT)(OR=1.672,P<0.05)、国际标准化比值(INR)(OR=8.852,P<0.05).结论 DILI病人大部分预后较好.发病时ALT及INR是预测DILI预后的独立指标.     

急性药物性肝损伤诊断方法及评价

急性药物性肝损伤是临床用药过程中需要重视和监测的问题，在其诊断过程中，特别强调收集详细的用药史及其肝损伤反应过程临床数据，根据肝损伤血清生化指标改变的时序特征，是否有肝损伤的其他病因，以及肝损伤是否符合该药已知的不良反应类型等线索进行分析。本文将对在诊断过程中如何收集完整的资料、临床分析思路以及现在的药物性肝损伤的诊断方法及其评价作一综述，以期更好地规范和指导药物性肝损伤的临床实践。     

丙酮酸乙酯对利福平致小鼠肝损伤的保护作用

目的 探讨丙酮酸乙酯（EP）对利福平致小鼠肝损伤的保护作用及其可能机制。方法 24只C57BL/6小鼠随机分成3组：正常对照组、模型组（利福平,200 mg·kg^-1·d^-1） 和EP组（利福平200 mg·kg^-1·d^-1+丙酮酸乙酯40 mg·kg^-1·d^-1）,每组8只。造模后第7天处死小鼠,检测小鼠血清谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、碱性磷酸酶（ALP）,观察小鼠肝脏病理学变化,检测小鼠肝组织总胆汁酸（TBA）、丙二醛（MDA）的含量、超氧化物歧化酶（SOD）活性、高迁移率族蛋白B1 （HMGB1） 及乙酰化的HMGB1（AC-HMGB1）蛋白的表达情况。结果 与正常对照组相比,模型组小鼠血清TBIL、DBIL、ALP、ALT水平升高（P<0.05）;肝细胞空泡变性、脂肪变性明显,部分肝细胞可见嗜酸性变、核溶解或固缩;肝组织TBA、MDA的含量提高（P<0.05）,SOD减少（P<0.05）,HMGB1及AC-HMGB1表达增多（P<0.05）,HMGB1胞浆表达为主。与模型组相比,EP组小鼠血清TBIL、DBIL、ALP、ALT水平降低（P<0.05）;肝组织病理学变化改善;肝组织TBA、MDA的含量降低（P<0.05）, SOD增多（P<0.05）,HMGB1及AC-HMGB1的表达水平降低（P<0.05）,HMGB1以胞核表达为主。结论 丙酮酸乙酯能够减轻利福平所致的小鼠肝损伤,其机制可能与丙酮酸乙酯抗氧化,下调肝组织HMGB1及AC-HMGB1的表达和调节HMGB1的分布有关。     

急性药物性肝损伤住院病例调研分析

目的对急性药物性肝损伤住院病例进行因果关系关联性评价,探讨其病因。方法统计近6年药物性肝损伤病例归档病例数,参照急性药物性肝损伤国际共识意见进行量化评分,判断可疑药物与肝损伤之间的关联性程度。列出可能导致急性药物性肝损伤的主要药物。结果在201例可供评价病例中,急性肝损伤与药物之间的关联性程度及其比例依次为:非常可能(评分>8分)占11.4%,很可能(6~8分)占34.3%,可能(3~5分)占50.2%,不大可能(1~2分)占4.1%,无关(≤0分)占0%。在193例相关病例中,导致急性药物性肝损伤常见药物前三位的是抗结核药物、抗肿瘤药物、中药。结论国际共识意见的量化评分系统有助于评定急性肝损伤与药物之间的因果关联程度。     

111例抗结核药致肝损伤住院病例调研分析

目的评价我国急性药物性肝损伤诊断标准与国际标准RUCAM评分系统的一致性。方法采用国际共识会议诊断标准和我国急性药物性肝损伤诊断标准对111例抗结核药致肝损伤病例进行回顾性调查分析。结果111例抗结核药导致的肝损伤中,101例符合美国药物性肝损伤网络提出的资料完整性标准。按照国际共识意见进行临床分型：肝细胞型81例（80.2％）,胆汁淤积型16例（15.8％）,混合型4例（4.0％）。采用RUCAM量化评分系统评分结果是：非常可能2例（2.0％）,很可能63例（62.4％）,可能32例（31.7％）,不大可能4例（4.0％）,无关0例;采用我国急性药物性肝损伤诊断标准对人选病例进行评定：确诊38例（37.6％）,疑似57例（56.4％）,排除6例（5.9％）。结论抗结核药致肝损伤的临床特点符合急性药物性肝损伤的临床规律。我国急性药物性肝损伤临床诊断方法简便,町操作性强,与RUCAM评分有较强的相关性。