程序性死亡[蛋白]-1抑制剂诱导小鼠心肌炎模型的建立

背景与目的： 程序性死亡[蛋白]-1（programmed death-1,PD-1）抑制剂诱发的心肌炎亟待通过动物模型探究治疗靶点。本研究旨在探索此类自身免疫性心肌炎小鼠模型的最佳造模方法。方法： 选取6周龄健康雄性BALB/c小鼠30只,分别编号并随机分为对照组（control组）、自身免疫性心肌炎组（TnⅠ组）和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）相关心肌炎组（TnⅠ+anti-PD-1组）,每组10只。除control组外,分别于第1、7天给小鼠皮下注射0.1 mL含有0.25 mg小鼠心肌TnⅠ肽段的完全弗氏佐剂。TnⅠ+anti-PD-1组自第7天起,每次5 mg/kg腹腔注射PD-1抑制剂,每2 d给药1次,共5次,累积剂量25 mg/kg。观察小鼠的一般状态、死亡率、心脏指数、超声心动图、心肌病理学改变、血清肌酸激酶（creatine kinase,CK）及CK同工酶（CK isoenzyme,CK-MB）水平。结果： 与control组相比,造模第21、56天,TnⅠ和TnⅠ+anti-PD-1组体重均显著下降（P<0.05,P<0.01）,两组间体重有显著差异（P<0.05）,进食量均显著下降（P<0.05,P <0.01）。两组的死亡率在第21天分别为0%和10%,在第56天分别为10%和20%。第56天,TnⅠ组心脏指数未显著增加（P>0.05）,TnⅠ+anti-PD-1组显著增加（P<0.05）,且左心室射血分数（ejection fraction,EF）显著下降（P<0.001）。急性心肌炎期,TnⅠ组心外膜下见少量炎症细胞浸润,TnⅠ+anti-PD-1组心外膜下见大量炎症细胞浸润,心肌细胞坏死。扩张型心肌病期,TnⅠ组炎症细胞浸润减少,心肌细胞轻度边界不清、空泡化,TnⅠ+anti-PD-1组细胞坏死、空泡化、核异形更显著。第56天,TnⅠ+anti-PD-1组血清CK、CK-MB显著升高（P<0.001）,且较TnⅠ组升高更明显（CK：P <0.01;CK-MB：P<0.05）。结论： 建立了PD-1抑制剂诱导的、低死亡率的小鼠心肌炎模型,以心肌急慢性自身免疫炎性改变、左心室EF下降、心肌酶谱升高为突出特征。设计合成了特殊的小鼠心肌TnⅠ肽段,强化了PD-1抑制剂的造模效果。     

实时三维超声心动图评估高剂量蒽环类药物化疗后左心室形态及收缩同步性的临床研究:5年回顾性随访

目的:运用实时三维超声心动图(real-time three-dimensional echocardiography,RT-3DE)和三维斑点追踪成像技术(three-dimensional speckle tracking imaging,3D-STI)评价蒽环类药物化疗对长期生存弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse...     

四种心脏保护药物对小鼠阿霉素诱导的心脏毒性的不同预防作用

背景与目的：阿霉素又称多柔比星,是一种广泛使用的蒽环类抗肿瘤药物,但以扩张型心肌病和充血性心力衰竭为典型表现的心脏毒性限制了其更为广泛的临床应用。本研究旨在比较高血压、高脂血症和心肌病的常用心脏保护药物贝那普利、阿托伐他汀、沙库巴曲缬沙坦和卡维地洛对阿霉素诱导的心肌病的保护作用并初步探索其潜在机制。方法：将成年雄性C57BL/6小鼠分为：生理盐水组、阿霉素组、阿霉素+阿托伐他汀组（atorvastatin）、阿霉素+贝那普利组（benazepril）、阿霉素+沙库巴曲缬沙坦组（sacubitril/valsartan）和阿霉素+卡维地洛组（carvedilol）。除生理盐水组外,予腹膜内注射阿霉素溶液（每周4 mg/kg）共5周,建立阿霉素诱导的体内心肌病模型。各组每日分别予阿托伐他汀10 mg/kg、贝那普利10 mg/kg、沙库巴曲缬沙坦60 mg/kg（沙库巴曲28.8 mg/kg,缬沙坦31.2 mg/kg）和卡维地洛5 mg/kg,以每日每只0.2 mL的剂量灌胃预处理共6周。进行各组二维超声心动图、细胞凋亡、纤维化和炎症等分析。采用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR）检测心肌细胞中总mRNA,采用蛋白质印迹法（Western blot）检测Bax和Bcl-2的表达水平。在4T1乳腺肿瘤细胞接种的BALB/c小鼠中,对以上不同的心脏保护药物进行治疗前后肿瘤体积和质量予以记录,评估心脏保护药物应用对肿瘤生长的影响。结果：这些心脏保护药物都有效地抑制了阿霉素引起的左心室功能障碍,改善了阿霉素相关的组织病理损伤,并皆能抑制阿霉素诱导的细胞凋亡和调节Bcl-2和Bax蛋白的表达,减少心肌细胞中阿霉素介导的促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）和白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）的积累。与其他3种药物相比,沙库巴曲缬沙坦能显著提高左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）（65.1%±3.8% vs 63.5%±4.6%,61.6%±4.1%,62.1%±5.2%,P<0.05）和缩短分数（fractional shortening,FS）（34.2%±3.7%、33.9%±3.3%、32.6%±2.8%和33.0%±3.6%,P<0.05）,减轻心脏纤维化;贝那普利和沙库巴曲缬沙坦在限制心脏大小、心脏与胫骨长度之比（heart weight to tibia length,HW/TL）和保持心肌细胞横截面积（cardiomyocyte cross-sectional area,CSA）方面具有明显的效果;阿托伐他汀兼具中等水平的抗凋亡以及抗炎功效;卡维地洛的抗炎作用为4种药物之首。结论：本研究比较了不同药物对阿霉素诱导的心肌病的保护作用并初步探索了潜在机制。未来大规模临床研究可进一步探索患者层面不同心脏保护药物缓解阿霉素诱导的心脏毒性的潜能。