新型地氯雷他定衍生物的合成，生物活性与分子对接

以三环类组胺H1受体拮抗剂地氯雷他定为先导化合物,设计并合成了7个地氯雷他定衍生物,其结构均通过核磁共振氢谱和高分辨质谱表征确定。豚鼠回肠收缩实验显示:两性化合物9a拮抗组胺H1受体的活性高于阳性对照药物地氯雷他定。化合物9a对hERG的抑制活性较弱,并且对豚鼠心率以及心电图各个间期的影响较小,提示其不具有潜在的心脏毒性。     

3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成

4-甲基水杨酸经硫酸二乙酯同时酯化和醚化得到的2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯,再经羧基化和选择性水解反应得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸,总收率58%.     

北京地区中国人颅面网格正常图的建立及网格分析法的初步应用

目的 建立北京地区中国人网格正常图和网格分析系统及其初步临床应用。方法 北京地区正常He个体28人，分别在13及18岁拍摄头颅侧位X线片，应用近似Moorrees的方法建立个人网格图。经统计计算，分别得到代表两年龄段男女性的网格正常图，建立计算机化网格分析系统。结果 建立了北京地区中国人13与18岁男女性的网格正常图，进行了网格分析系统的初步临床应用。结论 网格分析法是一种比例分析方法，其结果直观、简捷、整体化，对其他角度、线距等头影测量方法是有益的补充和适当的校正，在口腔正畸及正颌外科临床中有一定参考价值。     

依折麦布关键中间体手性苄位羟基侧链的不对称合成研究

目的依折麦布是目前唯一上市的胆固醇吸收抑制剂,本文对其关键中间体手性苄位羟基侧链的不对称合成方法进行研究。方法以Sharpless不对称环氧化反应为核心,通过两次区域选择性开环策略,以(E)-3-(4-氟苯基)丙基-2-烯-1-醇为起始原料,经5步反应制备得到该关键中间体。结果与结论新工艺路线与现有合成方法相比,操作简便、原料价廉易得、更适用于放大生产。中间体的绝对构型及光学纯度经HPLC及ECD确证和检验,验证了新工艺手性控制的高选择性。     

10倍结构修饰14β—侧链紫杉醇衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药,以组织培养得到的紫杉烷ｓｉｎｅｎｘａｎＡ为最初起始原料,以紫杉烷中间体（３）和（１６）为合成原料合成了１０倍为羰基、羟基、甲氧基乙酸酯、苄氧基乙酸酯羟乙酸酯等共６个新的１４β－侧链紫杉醇衍生物。     

吲哚脲类化合物的设计合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的以索拉非尼为先导物,设计并合成一系列吲哚脲类化合物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以5-硝基吲哚-2-甲酸为起始原料,采用BOP法合成酰胺,再将硝基还原成胺基,最后与异氰酸酯缩合,共3步反应制备目标化合物;采用MTT法评价目标化合物对4种肿瘤细胞株(MX-1、A375、HepG2、Ketr3)的生长抑制作用。结果与结论合成了28个吲哚脲类新化合物,其结构经1H-NMR和HR-MS确证。体外活性结果表明,与索拉非尼相比多数化合物选择性地作用于MX-1细胞株,显示出较强的抑制肿瘤细胞增殖的活性。其中含甲基哌啶的化合物26、30和31抑制MX-1和A375细胞生长的作用显著强于索拉非尼。尤其是化合物31抑制A375细胞增殖的作用是索拉非尼的10倍,对HepG2的抑制活性与索拉非尼相当,IC50值均达到微摩尔级水平,值得进一步研究。     

新型14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及构效关系研究

以生物合成得到的紫杉烷 sinenxan A为起始原料,合成一系列新的紫杉醇衍生物,以寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好的新一代紫杉醇类抗癌药,并进行构效关系研究。从半合成的紫杉烷中间体7出发,分别经5步和6步反应成功地合成了4位羟基和4位乙酸酯两类共8个新的14β 侧链紫杉醇衍生物,2位基团为苯甲酸酯、间氯苯甲酸酯、正戊酸酯和苯乙酸酯。将目标化合物连同已合成的2个14β-侧链紫杉醇衍生物进行了微管聚合试验和体外肿瘤细胞抑制试验。所有化合物在浓度为10μmol·L^-1时对微管无作用。在体外肿瘤细胞抑制试验中,大部分化合物显示边缘细胞毒活性。14β-侧链紫杉醇衍生物的构效关系与13α-侧链紫杉醇衍生物有所不同,2位脂肪酸酯与2位芳香酸酯活性相当,表明2位基团的改变对活性无明显影响。4位羟基衍生物的活性好于4位乙酸酯。     

吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的研究进展

吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是代谢色氨酸转化为犬尿氨酸的限速酶.其在肿瘤组织中过表达,造成肿瘤微环境中的色氨酸耗竭,从而抑制T细胞功能,介导肿瘤的免疫逃逸,是潜在的肿瘤免疫治疗靶点.目前,多个IDO1抑制剂处于临床研究阶段.本文主要介绍IDO1介导肿...     

通过区域选择性苄基化策略合成罗氟斯特(英文)

目的罗氟斯特是磷酸二酯酶-4(PDE-4)的选择性抑制剂,2010年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD),本文对其新合成工艺进行了研究。方法通过区域选择性苄基化策略,以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料,经6步反应制备罗氟斯特。结果新工艺路线的区域选择性好,以约43.2%的总收率得到产品纯度为99.5%的终产品。结论新工艺克服了现有合成方法选择性差、产物分离困难及部分步骤反应条件苛刻且不够环保的缺点,可以制备得到高纯度的产品。     

新型前药类S1P1激动剂Syl978的药理活性

通过对新型免疫抑制剂芬戈莫德(FTY720)的结构改造获得具有全新结构的选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1P1)前药类激动剂Syl978。体外S1P受体激动试验表明:其活性磷酸酯形式Syl978-P对S1P1受体具有显著的激动活性,而对于鞘氨醇-1-磷酸3型受体(S1P3)的激动作用较弱,显示良好的受体激动选择性。单次灌胃分别给予SD大鼠0.3,1,3 mg/kg的Syl978都能够显著降低动物外周血淋巴细胞水平,且显示出良好的量效关系。单次灌胃给予SD大鼠10 mg/kg的Syl978对大鼠心率并没有明显影响。研究结果表明,Syl978具有较好的体内外生物活性,具有开发成为治疗自身免疫性疾病药物的良好前景。