口服西他沙星在中国健康受试者中的药动学及药动学/药效学研究

目的研究中国健康受试者单剂或多剂口服西他沙星(DU-6859a)片剂后的药动学(PK)及PK/药效学(PD)。方法单剂给药组:单中心、开放、3个剂量组平行研究设计。每个剂量组入选12名受试者,分别单剂空腹口服西他沙星片50mg、100mg和200mg;多剂给药组:单中心、开放、单个剂量组研究设计。共入组12名受试者,口服西他沙星片100mg,1次/12h,连续给药10d,其中第1天和第10天仅早晨给药1次。收集受试者给药后的血样和尿样,采用经过方法学验证的超高效液相色谱-串联质谱方法(UPLC-MS/MS)测定血清及尿液样本中西他沙星浓度,并结合西他沙星对社区获得性肺炎(CAP)和尿路感染(UTI)常见病原菌的体外PD结果(MIC)进行PK/PD分析。结果受试者单剂口服西他沙星片50mg、100mg和200mg后,分别于0.92h、1.42h和1.21h达到高峰血清浓度(C_(max)),C_(max)分别为(0.72±0.19)mg/L、(1.39±0.36)mg/L和(2.32±0.78)mg/L,平均药时曲线下面积(AUC_(0-∞))分别为(3.67±0.67)mg·h/L、(8.19±1.15)mg·h/L和(14.20±3.21)mg·h/L,消除半衰期(T_(1/2))分别为(6.55±0.97)h、(6.84±1.17)h和(7.81±0.89)h。给药后48h内平均累积尿排出率在61.4%~70.0%。多剂给药后第1天和第10天血C_(max)分别为(1.01±0.19)mg/L和(1.26±0.20)mg/L,第10天达到稳态后,AUC_(0-12h(ss))为(6.88±0.81)mg·h/L,稳态时总清除率(CL_(ss)/F)、总清除率(CL_r/F)分别为(14.72±1.79)L/h和(10.58±1.40)L/h,达峰时间(T_(max))和表观分布容积V_(dz)/F分别为(2.08±0.76)h和(128.95±24.86)L。蓄积因子(R_(AUC))为1.35。第1天和第10天48h的药物平均累积尿排出率分别为67.64%和99.11%。体外PD结果提示西他沙星抗菌活性可覆盖CAP和UTI的主要病原菌,西他沙星对CAP患者中肺炎链球菌PK/PD参数可达到其靶值,给药后尿药浓度高,即使8~12h尿药浓度仍可维持在大肠埃希菌MIC_(90)至少5倍以上。结论健康受试者单剂和多剂口服西他沙星片后吸收迅速,在50~200mg剂量范围内呈线性PK特征,受试者耐受性良好。西他沙星片100mg2次/d的给药方案对CAP和UTI常见病原菌所致感染预期可达到良好的临床疗效和微生物学疗效。     

肺炎链球菌对红霉素的耐药性及耐药表型

目的 调查上海地区肺炎链球菌对红霉素，克林霉素的耐药率及红霉素耐药菌的耐药表型。方法 以琼脂稀释法测定345株肺炎链球菌对红霉素，克林霉素的最低抑菌浓度，以双纸片法测定红霉素耐药菌的耐药表型。结果 肺炎链球菌对红霉素及克林霉素及克林霉素的耐药率分别为53.0%（183/345）及49.6%(171/345)。对红霉素耐药菌中，内在型耐药（cMLS)占90.3%(159/176)，诱导型耐药（iMLS)占5.7%(10/176)，M型耐药占4.0%(7/176)。结论 上海地区肺炎链球菌对红霉素的耐药率高，其耐药表型以cMLS为主。     

进一步加强细菌耐药监测

耐药菌所致感染已构成新世纪抗感染治疗的巨大挑战。细菌耐药监测是世界卫生组织“控制细菌耐药的全球性策略”。笔者阐述目前耐药监测中存在的问题并提出进一步开展细菌耐药性监测工作的建议。     

2012年中国CHINET血培养临床分离菌的分布及耐药性

目的了解2012年中国CHINET血培养分离菌的构成及耐药性。方法对中国CHINET 细菌耐药监测网2012年1月至12月所有血培养分离菌,按统一方案用K‐B纸片扩散法进行抗菌药物敏感试验。结果2012年自血标本中共获分离菌8490株,其中革兰阳性球菌占56．0％,革兰阴性杆菌占44．0％。居前10位的分离菌依次为凝固酶阴性葡萄球菌（CNS ）（35．5％）、大肠埃希菌（16．4％）、克雷伯菌属（9．8％）（其中91．1％为肺炎克雷伯菌）、肠球菌属（7．2％）、金黄色葡萄球菌（金葡菌）（7．2％）、不动杆菌属（5．9％）（其中93．8％为鲍曼不动杆菌）、草绿色链球菌（4．3％）、铜绿假单胞菌（3．2％）、肠杆菌属（2．4％）和洋葱伯克霍尔德菌（1．5％） ,占所有分离菌株的93．5％。甲氧西林耐药金葡菌（M RSA ）、甲氧西林耐药 CNS （MRCNS）分别占金葡菌和CNS的50．8％和61．7％。粪肠球菌对高浓度庆大霉素和氨苄西林的耐药率分别为29．0％和10． 9％,屎肠球菌对多数测试药物的耐药率显著高于粪肠球菌。草绿色链球菌对青霉素的耐药率为3．8％。儿童分离株中青霉素耐药肺炎链球菌株为31．2％,与成人分离株大致相仿（34．1％）。葡萄球菌属、肺炎链球菌、其他链球菌属和粪肠球菌中均未发现万古霉素和利奈唑胺耐药菌株,屎肠球菌对万古霉素的耐药率为3．5％。大肠埃希菌、肠杆菌属、沙雷菌属、变形菌属和枸橼酸菌属等肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药率均在10．0％以下,唯克雷伯菌属对碳青霉烯类耐药率为11．2％～19．8％。不发酵糖革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药率较高,铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率近30．0％,对不动杆菌属耐药率达70．0％以上。结论2012年中国CHINET监测资料显示,血培养分离菌仍以革兰阳性菌为主,但检出比例有所下降,革兰阴性菌有所上升。血培养分离株对常用抗菌药物耐药性仍严重,尤其革兰阴性菌对碳青霉烯类耐药率呈上升趋势。因此应合理应用抗菌药物,并加强医院感染控制措施抑制耐药菌传播。     

表皮葡萄球菌纤维蛋白原结合基因(fde基因)的致病性

目的研究表皮葡萄球菌(表葡菌)纤维蛋白原结合基因(fbe基因)的致病性。方法采用同源基因重组技术构建表葡菌fbe基因缺失突变菌株,得到除fbe基因以外遗传背景相同的fbe基因阳性菌株和阴性菌株。然后建立表葡菌致大鼠导管相关性感染模型,比较fbe基因阳性菌株HB与其fbe基因缺失突变菌株HB-ermB体内致病性的差异,同时采用ELISA测定并比较fbe基因阳性和fbe基因阴性两组表葡菌体外与纤维蛋白原的结合力。结果构建获得表葡菌HB的fbe基因缺失突变菌株HB-ermB,并建立大鼠导管相关性感染模型。fbe基因阳性菌株与纤维蛋白原的体外结合力显著高于fbe基因阴性菌株(P＜0．01)。fbe基因阳性表葡菌HB致大鼠导管相关性感染的发生率为100％(15/15),而fbe基因缺陷株HB-ermB仅导致20％(3/15)的大鼠发生感染,经Fisher精确检验法分析HB组感染率明显高于HB-ermB组,差异有统计学意义(P＜0．01)。HB组导管表面、血液及组织中检测到的细菌数明显高于HB-ermB组,差异有统计学意义(P＜0．01)。结论fbe基因缺陷株致病力较其亲本株明显降低,提示fbe基因为表葡菌的重要致病因子之一。     

细菌感染患者早期病原学分子诊断技术

目的 建立细菌感染患者早期病原及耐药性分子诊断技术，以便尽早实施有效的抗感染治疗方案，改善患者预后。方法 扩增细菌23S rRNA基因序列，同时扩增多种耐药基因，设计探针，通过基因芯片杂交技术识别其差异序列，鉴别细菌，检测耐药基因，用于病原早期诊断和耐药谱测定；收集血培养标本223份，脑脊液、胸水、腹水标本339份，尿液标本514份，比较所建立方法与传统方法的一致性，验证所建立技术的可靠性。结果 基因诊断方法可正确检出常见病原菌，并检测其是否携带mecA、SHV、CTX-M-1组和CTX-M-2组耐药基因。检测血、尿及脑脊液等无菌体液标本时，所建立的快速检测方法与常规方法的符合率分别为96．4％、99．8％和99．7％，总体符合率为99．1％，耐药性检测与传统药物敏感结果的符合率为95．7％，其准确性与常规方法相当，检测时间比常规方法平均减少（2．09±1．15）d。结论 多重PCR-基因芯片杂交技术可用于耐药菌感染的病原早期诊断和耐药感染的同步检测，应用于临床可望改善患者的预后。     

2005年至2007年中国CHINET脑脊液的分离菌及其耐药性

目的 了解2005年至2007年中国CHINET监测网脑脊液分离菌的分布及其耐药性.方法 对CHINET监测网2005年1月至2007年12月所有脑脊液标本按常规方法进行分离、培养、鉴定.按统一方案用Kirby-Bauer纸片扩散法进行抗菌药物敏感试验.结果 2005年至2007年脑脊液标本获分离菌941株,其中革兰阳性菌588株.占62.5%;革兰阴性菌349株,占37.1%;真菌4株,占0.4%.革兰阳性菌所占比例由2005年的59.9%增至2007年的64.6%,革兰阴性菌所占比例由2005年的39.6%降至2007年的35.4%.最常见的分离菌依次分别为凝固酶阴性葡萄球菌、不动杆菌属、肠球菌属、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、肺炎链球菌、链球菌属和其他假单胞菌.葡萄球菌属和肠球菌属中未发现万古霉素耐药株,肺炎链球菌对青霉素的耐药率为42.9%.肠杆菌科细菌对碳青霉烯类高度敏感,不动杆菌属和铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药率为24.1%～29.3%.结论 2005年至2007年脑脊液分离菌中革兰阳性菌多于革兰阴性菌,脑脊液分离株对常用抗菌药物耐药明显.     

临床常见致病菌的药敏与耐药酶的关系探讨

本文报道对临床常见的4种革蓝氏阳性球菌及15种革蓝氏阴性杆菌共1059株用碘法、微生物法及产色头孢菌素法进行β-内酰胺酶定性检测的结果。革蓝氏阳性球菌中约有82％的菌株具有这种酶,其中金葡菌可达95％,革蓝氏阴性杆菌的阳性检测率为80.2％。药敏试验的结果显示金黄色葡萄球菌产β-内酰胺酶的特性与其对青霉素类抗生素的敏感度之间有着明显的相关性。比较三种快速定性检测细菌产β-内酰胺酶的方法认为对革蓝氏阳性菌以碘法较好,对革蓝氏阴性菌以nitrocefin法为宜。