甲磺酸阿帕替尼上市后不良反应文献回顾性分析

目的：通过分析甲磺酸阿帕替尼不良反应发生的临床表现、原因及转归情况,旨在为临床上合理使用阿帕替尼提供参考依据。方法：检索2014-2018年4年间在PubMed、中国知网、万方数据库和维普网上有关阿帕替尼不良反应的个案报道,筛选后采用回顾性研究方法,对患者的基本情况、疾病信息、累及器官或系统及临床治疗与转归等方面进行统计学分析。结果：在收集甲磺酸阿帕替尼致不良反应69例患者中,有10例新的不良反应。分析可知,男性患者多于女性患者,41~60岁所占的比例最高为53.62%,多在服药后1个月内出现不良反应（占80.75%）。不良反应中皮肤及附件损害所占比例最多为31.84%,心血管系统损害是其次,占18.43%,其主要临床表现为高血压。一共有10例死亡病例,致死原因多是呼吸系统损害,占死亡病例的40%。在临床处理和转归上多数不良反应经对症治疗后得到缓解。结论：临床医师、药师应重视阿帕替尼的不良反应,在临床用药的过程中应加强密切关注不良反应,做到及时处理及对症治疗。     

阿帕替尼联合TACE治疗原发性肝癌有效性和安全性meta分析

目的评价阿帕替尼联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)治疗原发性肝癌(PLC)的有效性和安全性。方法计算机检索2015年1月1日至2019年5月1日PubMed、Cochrane library、NCKI、万方、维普(VIP)数据库中阿帕替尼联合TACE(实验组)和单纯TACE(对照组)治疗PLC的随机对照研究文献,并分别按照Cochrane系统评价手册中随机对照试验质量评价标准筛选文献,提取相关资料,采用RevMan 5.3软件对有效数据进行meta分析。结果共纳入11篇文献,均为实验组与对照组对比研究,其中随机对照文献6篇、回顾性分析文献3篇,未描述文献2篇;累积720例患者,实验组、对照组分别为363例、357例。与对照组相比,实验组客观缓解率(ORR)(OR=3.26,95%CI=2.22~4.79,P<0.001)和疾病控制率(DCR)(OR=3.72,95%CI:2.51~5.52,P<0.001)显著提高,尤其是3个月后;患者6个月(OR=2.89,95%CI=1.36~6.15,P=0.006)、12个月(OR=3.06,95%CI=1.69~5.53,P=0.002)生存率显著提高;血清中基质金属蛋白酶(MMP)(OR=-2.56,95%CI=-3.05^-2.06,P<0.001)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)(OR=-3.59,95%CI=-6.0~1.14,P=0.004)及甲胎蛋白(AFP)(OR=-0.69,95%CI=-0.99^-0.40,P<0.001)表达水平降低。但在3个月内,两组间ORR(OR=1.37,95%CI:0.63~3.02,P=0.43)和DCR(OR=1.52,95%CI:0.49~4.68,P=0.47)差异均无统计学意义。与对照组相比,实验组栓塞后综合征(肝区疼痛、食欲下降、发热、恶心呕吐)无明显增加(P>0.05),但药物不良反应(手足综合征、高血压、蛋白尿、腹泻、皮疹)显著增加(P<0.05),无乏力、口腔黏膜炎、血细胞减少不良反应(P>0.05)。结论阿帕替尼联合TACE治疗PLC比单纯TACE更能提高远期临床疗效、延长生存时间,且未增加栓塞后综合征。但也应注意手足综合征、高血压、蛋白尿、皮疹等药物不良反应发生。     

维生素B2在胃癌中的作用及机制研究

摘要：目的　探讨维生素B2（Vit B2）在胃癌中的表达及其生物学意义。方法　选择39例胃癌患者（胃癌组）和40例健康体检者（对照组）,检测2组血清Vit B2水平,分析其与胃癌患者临床病理特征的关系。培养人胃癌MGC-803细胞,并取对数生长期细胞分别给予0、10、25、50、100 μmol/L Vit B2处理,检测细胞氧化磷酸化（葡萄糖、乳酸和琥珀酸脱氢酶）水平。实时荧光定量PCR（qPCR）检测己糖激酶Ⅱ（HKⅡ）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和葡萄糖转运体1（GLUT1）mRNA水平。CCK-8法检测胃癌MGC-803细胞的增殖活性。流式细胞术检测胃癌细胞的凋亡情况。结果　胃癌患者血清Vit B2水平低于对照组［（207.85±39.71）μg/L vs. （246.07±45.43）μg/L］,且血清Vit B2水平与胃癌患者的TNM分期和分化程度有关;与0 μmol/L Vit B2组相比,25、50、100 μmol/L Vit B2组细胞葡萄糖消耗量和乳酸生成量均降低,琥珀酸脱氢酶含量均升高,HKⅡ、PKM2和GLUT1 mRNA水平均降低（均P＜0.05）;且50 μmol/L Vit B2组变化最明显。对照组、Vit B2组、阿帕替尼组和联合用药组胃癌细胞增殖活性依次降低,细胞凋亡率依次升高,组间多重比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论　胃癌患者血清Vit B2水平降低,Vit B2和阿帕替尼联合用药可提高其对胃癌的抗肿瘤效果。     

阿帕替尼抑制鼻咽癌CNE-2Z细胞的生长及机制研究

目的 探讨阿帕替尼对鼻咽癌CNE-2Z细胞生长抑制作用及其可能机制。方法 将鼻咽癌CNE-2Z细胞与不同浓度阿帕替尼（0，0.5，1，2 μmol·L^-1）共培养48 h，并分别定义为0，0.5，1，2 μmol·L^-1组。MTT法检测细胞生长抑制率，Annexin V-FITC/PI联合流式细胞仪检测细胞凋亡率，Western blotting检测Bcl-2、Bax、caspase-3、caspase-9、PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt蛋白表达，RT-PCR检测p-PI3K、p-Akt mRNA表达。按药物不同，将鼻咽癌CNE-2Z细胞分为4组：对照组、阿帕替尼组、740YP组、阿帕替尼+740YP组，48 h后Annexin V-FITC/PI联合流式细胞仪检测细胞凋亡率，Western blotting检测p-PI3K和p-Akt蛋白表达。结果 MTT检测结果表明，阿帕替尼呈浓度依赖性抑制CNE-2Z细胞的增殖（P<0.05），阿帕替尼对鼻咽癌细胞的半数抑制浓度（IC₅₀值）为1.518 μmol·L^-1。Annexin-V/PI联合流式细胞仪检测结果表明，阿帕替尼呈浓度依赖性诱导CNE-2Z细胞凋亡（P<0.05）。Western blotting检测结果表明，阿帕替尼呈剂量依赖性地促进促Bax、caspase-3和caspase-9的表达（P<0.05），抑制Bcl-2的表达（P<0.05）。阿帕替尼能抑制p-PI3K、p-Akt的蛋白和mRNA表达（P<0.05），但对PI3K、Akt蛋白表达无影响。细胞培养48 h后，对照组细胞凋亡率为（10.5±0.96）%，阿帕替尼组为（25.3±1.67）%，740YP组为（6.30±0.52）%，阿帕替尼+740YP组为（11.9±0.61）%，与对照组相比，阿帕替尼组凋亡率上调（P<0.05），740YP组凋亡率下调（P<0.05），阿帕替尼和740YP联用时，凋亡率比740YP组上调（P<0.05）。与对照组相比，阿帕替尼组p-PI3K、p-Akt蛋白表达下调（P<0.05），740YP组p-PI3K、p-Akt蛋白表达上调（P<0.05），阿帕替尼和740YP联用时，p-PI3K、p-Akt蛋白表达比740YP组下调（P<0.05）。结论 阿帕替尼可通过抑制PI3K/Akt信号转导通路而诱导鼻咽癌CNE-2Z细胞凋亡，从而达到抑制其增殖的目的。     

高效液相色谱法测定人血清中甲磺酸阿帕替尼谷浓度

目的：建立灵敏、准确的高效液相色谱法用于检测人血清中甲磺酸阿帕替尼谷浓度。方法：选用凡德他尼作为内标,以乙酸乙酯作为提取剂,采用Shim-pack GIST C₁₈色谱柱（4.6 mm×250 mm,5 μm）;流动A相：0.2%三氟乙酸水溶液（1：499,V/V）,流动B相：乙腈,采用梯度洗脱法,总运行时间20 min;流速1.0 mL·min ^-1;柱温30℃;检测波长260 nm。结果：甲磺酸阿帕替尼在20~1 000 ng·mL^-1范围内血清中浓度与响应值之间呈现良好线性关系,线性方程为Y=0.017 9X+0.079 7（r=0.999 9）,最低定量限为20 ng·mL^-1,提取回收率为79.9%~85.2%,4个不同质控浓度水平（最低定量限、低、中、高浓度）的日内和日间准确度为88.6%~105.4%,日内和日间精密度为2.0%~9.2%。血样短期稳定性、长期稳定性、3次冻融循环及血样处理后室温放置12 h稳定性良好。结论：该检测方法灵敏、准确,可用于甲磺酸阿帕替尼治疗药物监测研究。     

The safety and efficacy of TACE combined with apatinib on patients with advanced hepatocellular carcinoma: a retrospective study

As a novel vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase inhibitor (VEGFR2-TKI), apatinib has a certain anti-tumor effect for a variety of solid tumors. The present study evaluates its efficacy and safety in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). In this study, 47 patients with advanced HCC were included. TACE monotherapy group included 22 patients that responded to TACE, while the group that received TACE and apatinib included 25 patients that progressed on TACE and were able to receive apatinib off label. Median overall survival (OS) was significantly improved in the apatinib plus TACE group compared with the TACE group. Similarly, apatinib in combination with TACE significantly prolonged median progression-free survival (PFS) compared with TACE monotherapy. Furthermore, there was a significant difference between combination therapy and monotherapy in both Barcelona clinic liver cancer (BCLC) B and BCLC C group. The combination therapy had a dramatic effect on OS and PFS for patients at both BCLC B and BCLC C level. The most common clinically adverse events of apatinib plus TACE group were fatigue, weight loss, hypertension, hand-foot syndrome and anorexia, which were manageable and tolerable. The efficacy analysis showed that there was no significant association of survival benefit with age, gender, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, hypertension and hand-foot syndrome. Patients with macrovascular invasion and extrahepatic invasion showed worse survival benefits. In conclusion, apatinib combined with TACE revealed certain survival benefits for HCC patients who experienced progression following TACE, which can provide a promising strategy for HCC treatment.     

阿帕替尼联合培美曲塞在治疗铂耐药复发性卵巢癌中的应用

目的 探讨阿帕替尼联合培美曲塞在铂耐药复发性卵巢癌患者中的疗效。方法 收集2018年4月—2021年5月在本院就诊的30例铂耐药复发性卵巢癌患者的临床资料,分析阿帕替尼联合培美曲塞对晚期铂耐药复发性卵巢癌患者的疗效和不良反应等相关指标。结果 本研究最终入组30例患者,末次随访时间为2021年11月30日,客观缓解率为36.7%(11/30),疾病控制率为86.7%(26/30),中位无进展生存时间为9.2月 (95%CI为6.3～12.1月)。发生率较高的不良反应集中在1～2级,包括口腔黏膜炎为14例(46.7%)、高血压为14例(46.7%)、乏力为11例(36.7%)、手足综合征为5例(16.7%)、恶心呕吐5例(16.7%)、腹泻4例(13.3%)等;高级别不良反应发生2例,包括3级口腔黏膜炎1例、3级手足综合征1例。所有患者的不良反应经药物治疗后控制良好或无须特别处理。结论 阿帕替尼联合培美曲塞对铂耐药复发性卵巢癌患者疗效满意,且安全性可控。     

进展期肝细胞癌分子靶向药物治疗疗效预测动物模型的建立

目的建立肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)分子靶向治疗药物药效学检验与预测模型。方法本次实验选择了MHCC97-H细胞(高侵袭性的HCC细胞系)建立了裸鼠皮下肿瘤模型、肝脏原位接种HCC组织模型、肝门静脉注射HCC细胞模型;选取分子靶向药物索拉非尼(sorafenib)、阿帕替尼(apatinib)以及安罗替尼(anlotinib)为模式药物;裸鼠灌胃给予2 mg·kg^-1的索拉非尼、阿帕替尼以及安罗替尼进行治疗后,确定这些分子靶向药物对不同肿瘤模型的抗肿瘤作用,计算药物抑制肿瘤细胞生长的抑制率。结果索拉非尼、阿帕替尼以及安罗替尼均能够显著抑制不同模型中MHCC97-H细胞的生长,阿帕替尼以及安罗替尼的作用较优于索拉非尼。结论本实验成功建立了分子靶向药物治疗进展期肝细胞癌疗效预测动物模型。     

Apatinib induces 3‐hydroxybutyric acid production in the liver of mice by peroxisome proliferator‐activated receptor α activation to aid its antitumor effect

Apatinib, an antiangiogenic agent, shows efficient antitumor activity in a broad range of malignancies. Considering tumor is a type of metabolic disease, we investigated the metabolomics changes in serum and tumor after apatinib treatment and the molecular mechanism of characteristic changes associated with its antitumor efficacy. Molecules in serum and tumor tissue were extracted and analyzed by a gas chromatography‐mass spectrometry metabolic platform. Apatinib significantly inhibited e tumor growth and alleviated metabolic rearrangement in both serum and tumor of A549 xenograft mice. Among these endogenous metabolites, 3‐hydroxybutyric acid (3‐HB) was significantly increased in serum, tumor and liver after apatinib treatment. Interestingly, giving exogenous 3‐HB also inhibited tumor growth. Gene expression, dual luciferase reporter gene assay and molecular docking analysis all indicated that apatinib could induce 3‐HB production through the dependent activation of peroxisome proliferator‐activated receptor α (PPARα) and promotion of fatty acid utilization in the liver. Therefore, increased content of 3‐HB induced by PPARα activation in the liver partially contributed to the antitumor effect of apatinib. It may provide clues to another potential mechanism underlying the antitumor effect of apatinib besides its antiangiogenic effect through inhibiting vascular endothelial growth factor receptor 2.