药物相关性分子靶标检测在指导Ⅲ-Ⅳ期儿童神经母细胞瘤治疗中的初步经验

目的 探讨药物相关性分子靶标检测在儿童神经母细胞瘤个体化治疗中的作用和意义.方法 2011年4月至2013年4月间在上海交通大学医学院附属新华医院诊治的13例儿童神经母细胞瘤患儿,取其手术肿瘤及外周血标本共31份(手术/二次手术标本共15份,外周血标本16份).通过免疫组化,酶联免疫吸附试验,荧光原位杂交,PCR扩增测序等方法检测常见肿瘤药物的相关分子靶标.共检测12种常用化疗药物和1种靶向药物的相关性基因的表达或突变.结果 共检测肿瘤标本分子靶点7个,包括:DNA拓扑异构酶ⅡA(TOPOⅡA),微管蛋白β3(Tubulinβ3),人切除修复交叉互补基因(ERRC 1),DNA拓扑异构酶Ⅰ(TOPO Ⅰ),DNA修复蛋白-O6甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT),二氢叶酸还原酶(DHFR),胸苷酸合成酶(TS);外周血标本分子靶点2个,包括:CYP2C9*3和二氢叶酸还原酶DHFR(C829T)基因多态性测序.根据靶标对应的相关药物进行总结分析,研究结果提示:氟尿嘧啶类,长春碱类,环磷酰胺和甲氨蝶呤四类化疗药物敏感性较高;而紫杉醇类、拓扑替康/伊立替康、替莫唑胺/卡莫斯汀/司莫斯汀、蒽环类/依托泊苷和铂类的药物敏感性较低.研究共检测肿瘤标本和外周血标本涉及的靶向药物基因2个:血管内皮生长因子受体(VEGFR-2)和细胞间粘附分子1(ICAM-1).结果提示:贝伐单抗敏感性高.依据上述检测结果,我们及时调整治疗策略,优化化疗方案,取得了良好的效果,并为部分患儿创造了手术机会.结论 本研究在儿童神经母细胞瘤的多学科治疗过程中引入药物相关性分子靶标的检测,对于开展规范化治疗基础上的个体化治疗方案的选择,提供了依据和经验.     

抑郁症治疗靶标及其药物研发进展

抑郁症的发病机制至今仍未完全阐明。传统的抗抑郁药是基于单胺递质假说而开发的。近年来,除了单胺类外,谷氨酸系统、HPA轴等一些新的抑郁症治疗靶标逐渐成为研究热点,基于这些靶标研发的新型抗抑郁药已取得重大进展,本文就抑郁症的治疗靶标和新药研发情况作一综述,为临床治疗和开发新药提供参考。     

基于生物信息数据探索CCNB1、CCNB2和CDK1在肺腺癌中的作用

目的 利用生物信息数据探索细胞周期蛋白B1(cyclin B1, CCNB1)、细胞周期蛋白B2(cyclin B2,CCNB2)和细胞周期蛋白依赖性激酶1(cyclin dependent kinase 1, CDK1)在肺腺癌中的作用。方法 首先从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）下载2个数据集的RNA高通量测序表达量数据,采用DESeq2软件鉴定差异表达基因,基于差异表达基因的结果进行后续分析：构建蛋白互作网络,选出其中最有意义的模块,这些模块中包括的基因即为核心基因;用来自其他数据库的RNA高通量测序数据验证核心基因的表达情况,验证其是否为差异表达基因;对经验证确定为差异表达基因的核心基因行生存曲线分析,筛选对肺腺癌生存期有显著影响的核心基因;分析这些核心基因在肺腺癌不同时期的表达情况。然后用KOBAS数据库对筛选出的核心基因行京都基因和基因组数据库通路富集分析,用muTarget工具将筛选出的核心基因表达量与肺腺癌基因突变状态进行关联,基于GDSC数据库的药物信息,探索这些核心基因在肺腺癌治疗中的潜在价值。最后通过人类蛋白质图谱数据...     

特发性肺纤维化的炎症机制与潜在药物靶标

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种进行性的、治愈难度大的慢性间充质性肺疾病。导致肺纤维化的因素有很多,例如：吸烟、外界环境污染、药物、病毒感染等。肺泡上皮损伤,肌成纤维细胞增多和胶原纤维沉积是特发性肺纤维化的特征,进而导致功能性气体交换障碍,呼吸衰竭甚至死亡。IPF发病原因不明且缺乏治愈的特效药,所以,探究肺纤维化的发病机制,寻找新的治疗策略十分迫切。在这篇综述中,我们总结了巨噬细胞介导肺纤维化的炎症机制,成纤维细胞在特发性肺纤维化中的作用,以及可能存在的潜在药物靶标。     

细胞色素P-450:心脏和冠脉循环中的新靶标

细胞色素P-450（CYP）存在于心脏和冠脉循环中。激活CYP2J2/3可增加环氧二十碳三烯酸(EET)的生成量,对心肌缺血再灌注具有保护作用;而抑制CYP2C9的活性也可保护灌注大鼠心脏。CYP可通过EET血管舒张系统和NO共同调节冠脉血管舒张,因此以CYP/EET为靶标的药物可能对阐明该系统的功能具有重要作用,同时可能具有治疗价值。     

从“效应-靶标”互作关联视角探讨消肿止痛贴的功效机制

目的 从“效应-靶标”互作关联视角探讨消肿止痛贴的功效机理。方法 基于中国学术期刊全文数据库（CNKI）和PubMed数据库收集消肿止痛贴组方药材沙蒿子、水蔓菁、薄荷脑中所含的化学成分信息,利用中医药百科全书（ETCM 2.0,http：//www.tcmip.cn/ETCM2/front/#/）收集其透皮吸收特性,筛选Golden Triangle为Accepted的成分预测候选靶标谱预测。利用中医药整合药理学研究平台（TCMIP v2.0）,依据化合物结构相似性原理,预测其候选靶标谱。同时,利用SoFDA数据平台收集消肿止痛贴功效相关的症状与其相关基因信息。进一步,利用上述方药候选靶标与其功效相关基因之间的相互作用信息,构建消肿止痛贴的“效应-靶标”互作关联网络,通过计算网络节点拓扑特征值,筛选网络核心靶标,并开展功能挖掘,阐释消肿止痛贴的功效机制。结果 基于ETCM 2.0及TCMIP v2.0数据库共得到165个方药候选靶标,基于SoFDA数据库收集到清热、消肿、止痛功效相关症状及其1 744个相关基因。网络构建与分析发现,消肿止痛贴的核心效应靶标主要参与调节机体的“免疫-炎症”平衡、维持物质与能量代谢稳态、血液循环和神经系统功能,与该方清热、消肿、止痛功效紧密关联。其中,消肿止痛贴-清热功效组具有清热解毒、抗菌消炎之功,其核心效应靶标群的生物学功能与矫正病原体诱导机体“免疫-炎症”失衡有关;消肿止痛贴-消肿功效组具有利水消肿、软坚散结之功,其核心效应靶标群的生物学功能与改善微循环障碍有关;消肿止痛贴-止痛功效组具有化瘀解滞、活血止痛之功,其核心效应靶标群与纠正神经系统和物质及能量代谢紊乱有关。结论 消肿止痛贴清热、消肿和止痛的功效可能与其作用于相关候选靶标,从而矫正“神经-免疫-血管轴”失衡,调节神经元兴奋性和炎症反应,干预物质和能量代谢密切相关。相关研究结果为明确消肿止痛贴的优势疗效环节和辅助其临床精准定位奠定理论基础。     

基于三妙丸抗类风湿性关节炎作用机制的网络药理学研究

目的采用网络药理学技术对三妙丸抗类风湿性关节炎作用机制进行研究。方法基于中药系统药理学数据库及分析平台(TCMSP)研究了三妙丸所含化学成分及体内作用靶标,根据利宾斯基五原则筛选潜在成分,并富集分析与类风湿性关节炎现相关的体内靶标。进而阐明三妙丸抗类风湿性关节炎的关键作用机制。结果通过上述方法共计发现与类风湿性关节炎相关的有效成分82个,直接相关的作用靶标7个,相关代谢通路110条。关键成分分别是汉黄芩素、β-谷甾醇、槲皮素、小檗碱、黄连碱、黄柏碱等,涉及到的与类风湿性关节炎相关的靶标有转录因子-1、趋化因子2、前列腺素2/H合成酶、肿瘤坏死因子、蛋白激酶激酶、硫蛋白还原酶、酪氨酸蛋白激酶。涉及相关代谢通路为丝裂原活化蛋白激酶信号通路、细胞凋亡、结节样受体信号通路、T细胞受体信号通路、B细胞受体信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、癌症中的胆碱代谢、炎症性肠病、类风湿关节炎、流体剪切应力与动脉粥样硬化、花生四烯酸代谢、NF-κB信号通路、血管内皮生长因子信号通路。结论三妙丸通过多成分、多靶点、多通路协同起效的方式起到抗类风湿性关节炎的作用。本研究才网络药理学技术层面,基于中药系统药理学数据库及分析平台的三妙丸有效成分及体内预测靶标理论化揭示了三妙丸看类风湿性关节炎的作用机制,为三妙丸及先关药物的新药研发和机制研究奠定基础。     

国外药物靶标开发的规律与特点分析

随着人类基因组计划的完成、基因功能的发现,以及各种高通量筛选方法的实现,药物靶标已经成为现代创新药物研发的一个重要环节。尽管如此,药物靶标的创新速率仍然维持在非常低的水平上,每年成功上市药物的分子靶标仅有3—5个是新靶标。分析国外药物靶标的开发特点和内在规律,可以为我国生物制药公司和研发机构选择合适的药物靶标提供一些有用的信息。     

Wnt/β-catenin信号通路与骨病——作为药物靶标的潜力

分泌性蛋白家族Wnt蛋白在调节细胞生长、分化、功能及死亡等方面起着重要作用。Wnt蛋白家族激活信号时,它的经典通路Wnt/β-catenin信号通路通过一系列机制调节骨和软骨代谢,如刺激干细胞复制、促进软骨细胞成熟、诱导成骨细胞发生、阻碍成骨细胞和骨细胞凋亡等。该文就骨生物学中Wnt/β-catenin通路的研究现状、与该通路相关骨病、将该通路作为药物靶点的潜力等作一综述。     

我国科学家发现肝癌易感基因区域

据了解，我国科学家发现了容易导致肝癌的易感基因区域。这一发现有助于解析肝癌的发病机制，而且为肝癌的风险预测，早期预防和个体化治疗以及新型高效药物的筛选提供了理论依据和生物靶标。