药物靶标搜寻和验证方法的研究进展

药物靶标是寻找药物的基础，近年来新的药物靶标搜寻和验证方法不断出现。本文从基因、mRNA和蛋白质水平的角度综述了计算机方法、核酶、反义寡核苷酸、RNA干扰、基因芯片技术、抗体与胞内抗体、寡聚核苷酸适配子、多肽、化学发光辅助激光灭活、蛋白质组学和蛋白质微阵列在药物靶标搜寻及验证领域的应用新进展。     

基于人工智能的药物-靶标相互作用预测

目的 建立一个高效的药物-靶标相互作用预测分类模型，为生物实验提供有力的补充工具。方法 研究开发一种基于深度学习的方法来预测药物-靶标相互作用：通过引入高维分子指纹和蛋白质描述符，并应用概率矩阵分解算法生成负样本集，构建一个高效的药物-靶标相互作用预测分类模型。结果 与其他已报道的方法相比，本方法具有可比性或优越性，预测准确性、特异性、敏感性以及AUC值均>90%，提示该方法在药物靶标预测方面具有良好的应用前景。结论 人工智能深度学习模型以及概率矩阵分解算法的结合有助于解决药物-靶标相互作用预测精度低、负样本选择不合理等问题。     

Mammalian target of rapamycin complex 1 as an inducer of neurotrophic factors in dopaminergic neurons

<正>The defining neuropathological feature of Parkinson’s disease(PD)is the loss of nigrostriatal dopaminergic(DA)projections.This results in a biochemical reduction of striatal dopamine levels and movement disorders,such as a tremor at rest,rigidity of the limbs,bradykinesia,and postural instability(Kim et al.,2011;Kim et al.,2012;Burke and O’Malley,2013;Leem et al.,2014;Nam et al.,2014).Because the etiology of PD is not fully understood,it cannot guide the development of knowledge-based targeted therapeutics.     

网络药理学与中医药现代研究的若干进展

中医药具有以整体观和辨证论治为特色的理论体系和几千年的临床实践经验,中医药现代化亟需建立符合其整体特点的科学研究方法。随着医学与生命科学研究步入大数据时代,系统生物学、多向药理学、生物信息学等多学科快速发展,网络药理学作为药物研究的新模式应运而生,其整体性、系统性的特点与中医药整体观、辨证论治、组方配伍的原则不谋而合。网络药理学从整体的角度探索药物与疾病间的关联性,强调从"单靶标"向"网络靶标"研究模式的转变,因此,它与中医药的有机结合是一个富有原创性的研究方向。本文简要分析和论述了网络药理学在中医"理法方药"诊疗过程中的有关研究进展,以及中药网络药理学面对的挑战,并对进一步研究提出了一些建议。     

绦虫基因组学研究进展

绦虫是一类严重危害人类身体健康的寄生虫,每年给人类造成很大的经济负担。绦虫种类众多,生物学特性各异,目前绦虫病的防控和治疗措施尚不完善,对动物和人类的危害严重。随着生物信息学和基因测序技术的发展、绦虫基因组序列的测定和解析,通过对绦虫的生物学特征和调控基因进行深度研究有助于预防和控制绦虫病,特别是人和动物的棘球蚴病和囊虫病等重要的人兽共患寄生虫病。利用绦虫基因组学和蛋白质组学等组学技术,筛选绦虫感染关键的基因和蛋白质,提供绦虫病的诊断参考依据和绦虫病治疗的潜在药物靶标。本文就绦虫基因组测序完成情况和近年来绦虫基因组学研究进展进行综述。     

外泌体:肝纤维化中药调控新靶标

肝纤维化是慢性肝病的早期阶段,肝纤维化的早期诊断和治疗是医学界研究的热点。随着对外泌体研究工作的不断深入,越来越多研究证实外泌体与肝纤维化的关系密切。外泌体作为细胞通讯间的重要物质,通过靶向传递活性物质到靶细胞体调节细胞功能。在肝脏中,肝实质和非实质细胞可以将外泌体靶向传递的活性物质释放到邻近的肝细胞或非实质细胞中以调节肝损伤后的肝脏重塑。作者团队以肝纤维化为研究目标,以外泌体为导向,以期为中医药调节外泌体靶向治疗肝纤维化提供了理论基础。     

小柴胡汤治疗癫痫的网络药理学研究

目的:通过中药网络药理学技术研究小柴胡汤治疗癫痫的活性成分、作用靶标、靶标的相互作用关系、靶标的生物学功能及其作用的通路,探讨其可能的作用机制。方法:在中药系统药理学数据库和分析平台上筛选出小柴胡汤的活性成分,并根据活性成分检索其成分作用的靶标。利用在线文本挖掘服务器(GeneCards)和人类孟德尔遗传数据库(OMIM)查询与癫痫相关的靶标,并使用在线软件venny 2.1 对癫痫相关的靶标与小柴胡汤作用的靶标取交集,得到小柴胡汤治疗癫痫的潜在靶标156个。将潜在靶标导入Cytoscape软件,初步获得“成分-靶标”关系网络;同时基于clusterProfiler包对潜在靶标进行基因本体(GO)功能富集分析、基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。并根据KEGG富集分析结果,构建“潜在靶标-KEGG通路”关系网络。此外,为了解靶标之间的相互作用关系,把潜在靶标导入STRING在线数据库,构建蛋白-蛋白相互作用网络(PPI网络),将关系网络编排导入Cytoscape软件进行拓扑结构分析获得核心子网络。结果:小柴胡汤的活性成分有162种,主要包括:槲皮素、汉黄芩素、黄芩苷、山柰酚、人参皂苷Rh2、异鼠李素、柚皮素、木蝴蝶素等;作用的靶标有156个。其主要作用的途径有:IL-17信号通路、细胞凋亡、C型凝集素受体信号通路、内分泌的阻力等。结论:小柴胡汤治疗癫痫体现了中药复方多成分、多靶标、多通路共同作用的特点。本研究进一步拓宽了小柴胡汤在神经系统疾病方面的应用,为进一步的实验研究提供了理论基础。     

口腔鳞状细胞癌和癌旁组织的基因表达分析

目的利用来自美国国立生物信息技术中心(NCBI)基因表达数据库(GEO)的基因芯片数据,分析基因在口腔鳞状细胞癌(OSCC)中癌和癌旁组织的差异表达情况,为寻找癌和癌旁组织双边的抑癌靶标提供依据。方法选取来自NCBI-GEO数据库中OSCC患者的癌和癌旁组织,以及正常人口腔组织的基因芯片数据,分别计算得到前两者相对后者的差异表达基因,并进行功能聚类与特定基因的通路分析。结果大部分差异基因为癌与癌旁所共有,其中多数基因的差异表达方向在两者中一致,少部分方向不一致。如WIF1基因在癌组织中表达下调,但在癌旁组织中表达上调。这种差异表达行为的不同与基因的功能相关,因此,差异表达行为可能为抑癌靶标的发现提供线索。结论基因在癌和癌旁组织中的差异表达行为与基因的功能相关,具有特定差异表达行为的基因可能成为潜在的抑癌靶标。     

非小细胞肺癌亚群的药物靶标研究

目的对非小细胞肺癌(SCLC)的代谢机制进行深入研究,并发现药物新靶标。方法运用代谢组和转录组等研究手段,对SCLC细胞系进行了分析和筛选,发现了转录因子代谢差异,并鉴定相应代谢异常通路;通过代谢流分析技术,对所发现的异常通路重塑进行验证;利用分子、细胞生物学等技术,对该通路及其关键限速酶进行功能和上下游分子机制的验证,并明确其作为治疗靶标的可行性。结果ASCL1High和ASCL1Low的SCLC细胞系的代谢特征不同,ASCL1Low细胞中嘌呤合成通路的代谢物水平和相关代谢酶特别是IMPDH的基因和蛋白表达均显著高于ASCL1High细胞,且13C和15N标记的代谢流显著上调。ASCL1Low细胞和基因工程鼠中致癌基因MYC高表达,MYC通过激活IMPDH的转录促进了嘌呤合成速率,而敲除MYC可降低IMPDH的表达水平及嘌呤从头合成的代谢流速率。IMPDH小分子抑制剂霉酚酸(mycophenolic acid)以及敲除IMPDH均可以显著抑制ASCL1Low细胞生长,而另一小分子抑制剂咪唑立宾(mizoribine)与化疗联合用药,可更有效地抑制NSG鼠移植瘤和基因工程鼠原发瘤的生长,延长生存期。因此,体外和体内实验均证实IMPDH可作为该亚型SCLC的潜在新型治疗靶标。结论发现和确证了IMPDH可作为治疗SCLC的新靶标,并为临床转化提供了潜在的候选药物咪唑立宾,突破了SCLC治疗缺乏有效靶向药物的瓶颈。     

肠道微生态与人体疾病相关性研究现状

人类肠道有超过百万亿种微生物,其中包括1000余种已知细菌,这些细菌对肠道微生态具有至关重要的作用。根据已知的微生物与体循环的关系,目前广大学者普遍认为肠道微生态的改变与多种疾病的发生有直接联系。通过总结肠道微生态失衡引发的相关性疾病,引起人们重视,并通过挖掘微生态新靶点,达到缓解、治愈相关疾病的目的。