Role of Combination Antimicrobial Therapy for Vancomycin‐Resistant Enterococcus faecium Infections: Review of the Current Evidence

Enterococcus species are the second most common cause of nosocomial infections in the United States and are particularly concerning in critically ill patients with preexisting comorbid conditions. Rising resistance to antimicrobials that were historically used as front‐line agents for treatment of enterococcal infections, such as ampicillin, vancomycin, and aminoglycosides, further complicates the treatment of these infections. Of particular concern are Enterococcus faecium strains that are associated with the highest rate of vancomycin resistance. The introduction of antimicrobial agents with specific activity against vancomycin‐resistant Enterococcus (VRE) faecium including daptomycin, linezolid, quinupristin‐dalfopristin, and tigecycline did not completely resolve this clinical dilemma. In this review, the mechanisms of action and resistance to currently available anti‐VRE antimicrobial agents including newer agents such as oritavancin and dalbavancin will be presented. In addition, novel combination therapies including β‐lactams and fosfomycin, and the promising results from in vitro, animal studies, and clinical experience in the treatment of VRE faecium will be discussed.     

全基因测序分析耐甲氧西林金黄色葡萄球菌利奈唑胺耐药相关变异位点

目的通过全基因组测序研究利奈唑胺(LZD)敏感株和诱导耐药耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)之间基因变异位点差异,了解LZD耐药基因变异位点。方法采用不同浓度梯度的LZD对遗传背景清晰的MRSA-MS4母株进行诱导,获得LZD耐药菌株MRSA-MS4-LZD100,测定最低抑菌浓度(MIC),采用普通聚合酶链反应(PCR)扩增MRSA-MS4-LZD100 23S rRNA V区及核糖体蛋白L3/L4基因,测序后与野生株比较,获得相应的突变位点;采用Illumina HiSeq 2000测序技术对样品DNA进行paired-end(PE)测序,构建Illumina PE文库,利用生物信息学完成该菌株的全基因组测序。结果经过32代诱导,获得MRSA-MS4-LZD100菌株,其LZD MIC为96μg/mL。PCR测序分析提示其V区多拷贝基因均存在G2447T突变,L3蛋白存在Gly113Val突变;全基因组包含2 744 315 bp碱基对,注释后共有2 509个基因,11个tRNA编码基因,以及2个完整的rRNA基因编码操纵子,获得PubMed全基因序列号(JXMJ00000000);共找出101个SNP和6个Small indel突变,发生于外显子的SNP占16个,SNP后导致氨基酸序列改变的蛋白质包括IstB ATP结合区域包含蛋白、凝集因子A及转座子IS1272等,而发生于外显子的Small indel占3个,Small indel突变后导致氨基酸序列改变的蛋白质包括假设蛋白、30S核糖体蛋白S1、凝集因子A。结论经LZD诱导获得LZD耐药MRSA-MS4-LZD100菌株,测序分析提示该菌株存在除23S rRNA V区及L3蛋白基因以外的突变位点,为进一步研究隐性LZD耐药机制指明了方向。     

万古霉素和利奈唑胺治疗儿童中枢神经系统感染研究进展

儿童发生中枢神经系统感染时,尤其是多重耐药革兰氏阳性菌株感染时,万古霉素常常作为一线选择药物。糖肽类在正常脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）中药物浓度低,而在脑膜炎症时,万古霉素透入血脑屏障的药物增多,但CSF/血浆的AUC比值个体差异很大,常常导致治疗失败。利奈唑胺常用于治疗严重的革兰氏阳性菌株中枢神经系统感染,其在CSF中药物浓度与血浆中游离的药物浓度接近,透入血脑屏障基本不受脑膜炎症的影响。但利奈唑胺未批准用于中枢神经系统感染。因此,评估万古霉素和利奈唑胺治疗儿童多重耐药革兰氏阳性菌中枢神经系统感染的临床效果和不良反应仍然是重要的研究方面。     

连续性肾脏替代治疗对危重症患者药物体内清除的影响

目的:调研连续性肾脏替代治疗(CRRT)对危重症患者体内药量的影响,为个体化给药提供依据。方法:通过院内信息系统收集2012年1月至2015年3月ICU行CRRT患者性别、年龄、次数,CRRT前后血常规、生化指标资料,分析CRRT对患者基本情况影响;收集2014年7月至2015年3月ICU行CRRT患者超滤液,根据患者用药情况,选择奥美拉唑、奥硝唑、氟康唑、莫西沙星、利奈唑胺为目标药物,利用高效液相色谱(HPLC)测定含量,了解CRRT对患者体内药量的影响。结果:2012年1月至2015年3月共有150名患者在ICU接受CRRT治疗,其中男性94名,女性56名,平均年龄(65±19岁),行CRRT次数1~28次,涉及多系统疾病。CRRT前后患者肌酐、ALT、白细胞、血红蛋白呈下降趋势,Na~+、K~+、白蛋白变化不明显。2014年7月开始所收集的超滤液经HPLC测定,奥美拉唑、奥硝唑、利奈唑胺3种药物原型收集较少,有较低的超滤率;氟康唑及莫西沙星在所有患者中均显示高的超滤率,均超过50%。结论:接受CRRT治疗危重症患者肝肾功能及炎症状态均有不同程度改善。超滤液测定结果提示CRRT可能会增加氟康唑和莫西沙星药物清除率,有必要调整有关药物剂量;对奥美拉唑、奥硝唑、利奈唑胺影响较小。     

An update on repurposed medications for the treatment of drug-resistant tuberculosis

Introduction: Drug-resistant forms of tuberculosis are a major public health problem with a serious global impact. Although there have recently been two new drugs introduced for the treatment of drug-resistant TB (bedaquiline and delamanid), the current therapeutic armamentarium is limited. Because treatment of drug-resistant TB requires the use of a multidrug-regimen, there has been growing interest in the use of antibiotics developed for other infectious pathogens but that have shown efficacy in the treatment of TB.

Areas covered: This paper will review these ‘re-purposed’ agents – including the beta-lactams, clarithromycin, clofazimine, the fluoroquinolones, and linezolid – with a focus on their efficacy, safety, and pharmacokinetic properties.

Expert commentary: There is growing evidence on the efficacy and safety of repurposed drugs for the treatment of drug-resistant TB, supporting their program-wide inclusion in treatment regimens as recommended in revised WHO guidelines. However, additional work is needed to define optimum dosing as well as describe their role in regimen optimization.     

住院患者使用利奈唑胺致贫血的相关危险因素

目的：探讨住院患者使用利奈唑胺（LZD）治疗期间发生贫血不良反应的相关危险因素。方法：采用回顾性研究,收集2012年5月至2017年5月温州医科大学附属第一医院接受LZD治疗且监测血药浓度的161例住院患者的临床资料,采用logistic回归分析LZD诱发贫血不良反应的相关危险因素。结果：31例（占19.2%）患者被评估为LZD相关性贫血,LZD治疗期间,中重度肾功能不全患者[GFR＜60 mL·（min·1.73 m2）-1]（OR=3.47,95%CI：1.49～8.13,P=0.004）以及药物谷浓度≥7 mg·L-1（OR=2.87,95%CI：1.11～6.93,P=0.024）者发生相关性贫血风险更高。结论：LZD相关性贫血与肾功能及体内药物浓度密切相关。     

成人危重症患者利奈唑胺相关性血小板减少症的危险因素分析

目的:了解ICU危重症患者使用利奈唑胺治疗后并发血小板减少症的情况,并进行相关危险因素分析,为临床的合理安全用药提供依据。方法:采用回顾性研究方法,选取广州市某三甲医院ICU病房2013年1月-2014年12月使用利奈唑胺注射剂或片剂的成人患者病例,调查利奈唑胺治疗中并发血小板减少症的情况,并用单因素和多因素逐步Logistic回归分析其相关危险因素。结果:通过统一的纳入和排除标准筛选符合要求的病例共57例,利奈唑胺治疗中并发血小板减少症的发生率为28.07%,并发血小板减少组与未并发组相比,血小板基线值较低[(174.06±53.21)×10⁹/L:(228.93±81.86)×10⁹/L,P=0.019],APACHEⅡ评分较高[(22.12±8.66):(16.20±4.77),P=0.039],血清肌酐清除率(Ccr)较低[(中位数41.86,四分位数间距26.26):(中位数71.84,四分位数间距56.40),P=0.003];多因素逐步Logistic回归显示利奈唑胺治疗中并发血小板减少症的危险因素包括血小板基线值(OR 5.02,95%CI 1.01~17.95,P=0.043),CCr(OR 5.16,95%CI 1.21~22.03,P=0.027)和APACHEⅡ评分(OR 3.92,95%CI 1.08~14.14,P=0.037)。结论:危重症患者在使用利奈唑胺治疗的过程中应警惕血小板减少症的发生,尤其是血小板基线值<200×10⁹/L、肾功能不全(Ccr<50 mL·min^-1)和APACHE Ⅱ≥20分的患者。     

利奈唑胺在重症感染患者中的药动学

目的:研究重症感染患者静脉滴注和鼻饲2种不同给药途经下利奈唑胺的药动学特点。方法:本研究为前瞻性研究,2013年8月-2014年3月使用利奈唑胺治疗的6例ICU患者,根据给药途径不同,分为静脉滴注组4例,鼻饲管给药组2例,2组均给予利奈唑胺600 mg/q12h,于给药后第5天的0,0.5,1,2,3,4,6,8,12 h采取静脉血1 mL,监测利奈唑胺的血药浓度。结果:6例患者的C_min变化范围为3.59~19.82 μg·mL^-1,其中2例超过了安全临界值10 μg·mL^-1,AUC_{0-12 h}变化范围为116.7~305.5 μg·h^-1·mL^-1,C_min与AUC_{0-12 h}具有很强的相关性(r=0.997,P=0.001)。结论:重症感染患者利奈唑胺药动学参数个体差异较大,应根据PK/PD相关参数制定合理的给药方案,预防细菌耐药,保证临床治疗效果,减少不良反应。     

利奈唑胺与万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染的有效性和安全性比较

目的比较万古霉素和利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)血流感染的效果及安全性。方法纳入MRSA血流感染患者14例,随机分为万古霉素组(n=8)和利奈唑胺组(n=6)。观察两种药物治疗后的临床效果及药物不良反应。结果两组28d病死率(16.7%和12.5%,P>0.05)、细菌清除率(83.3%和87.5%,P>0.05)、血管活性药物使用时间(3±1和4±1d,P>0.05)比较无统计学差异;万古霉素组退热时间短于利奈唑胺组(4.5±0.6和5.4±0.9d,P<0.05),细菌清除时间短于利奈唑胺组(4.0±0.8和4.4±0.9d,P<0.05),但ICU住院时间长于利奈唑胺组(19.8±2.5和16.4±2.7d,P<0.05)。两组治疗后白细胞、中性粒细胞比值与治疗前相比,自第3天开始下降,第5天出现明显下降(P<0.05),但组间比较无统计学差异(P>0.05);降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)结果与上述变化相似,在治疗第5天开始与治疗前出现明显差异(P<0.05);万古霉素组内生肌酐清除率(CrCl)在第3天下降,于第5天达到峰值,与治疗前相比有统计学差异(P<0.05),第1...     

高效液相色谱法测定人血浆中利奈唑胺的血药浓度

 目的 建立人血浆中利奈唑胺的HPLC测定方法。方法 采用氯霉素为内标,用5%三氯乙酸-甲醇溶液(1∶1)沉淀蛋白,色谱柱为Symmetry C₁₈ (4.6 mm×150 mm,5 μm),流动相为乙腈-水 (28∶72),流速为1.0 mL·min^-1,柱温30 ℃,检测波长254 nm。结果 利奈唑胺在0.25~50 mg·L^-1内线性关系良好,r＝0.999 7,最低检测浓度为0.05 mg·L^-1,平均绝对回收率95.68%,方法回收率在100%~102%之间。高、中、低3种浓度的日内、日间RSD均小于6%。结论 本方法简单、快捷、灵敏、准确,适用于利奈唑胺临床血药浓度的监测。