Development of Solid Dispersion by Hot Melt Extrusion Using Mixtures of Polyoxylglycerides With Polymers as Carriers for Increasing Dissolution Rate of a Poorly Soluble Drug Model

Various polyoxylglycerides have been researched extensively in the development of solid dispersions (SDs) for bioavailability enhancement of poorly water-soluble drugs. However, because of their low melting points (40°C-60°C), SDs produced are usually soft and semisolid. The objective of present study was to prepare SDs of a Biopharmaceutical Classification System class II drug, carvedilol, in mixtures of stearoyl polyoxylglycerides (Acconon^® C-50; m.p. ～50°C) with polymers by hot melt extrusion to obtain free-flowing powder upon grinding. Miscibility of carvedilol with Kollidon^® VA64, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, and Klucel^? EXF was first evaluated by film casting, and Kollidon^® VA64 was selected for further study. SDs containing 5%-20% carvedilol, 0%-20% Acconon^® C-50, and the remaining Kollidon^® VA64 were prepared for hot melt extrusion. SDs were characterized by differential scanning calorimetry and powder X-ray diffraction analysis, and dissolution tests were conducted in 250 mL of pH 6.8 phosphate buffer by filling powders in capsules. Carvedilol was miscible with all polymers tested up to 50% and remained amorphous in SDs. The drug release from formulations containing 20% carvedilol and 0, 5%, 10%, and 20% Acconon^® C-50 were 30%, 30%, 70%, and 90%, respectively, in 60 min. SDs containing carvedilol and Acconon^® C-50, up to 20% each, as well as Kollidon^® VA64, were physically stable after 3 months of storage at 25°C/60% relative humidity.     

卡维地洛联合缬沙坦胶囊治疗伴有冠心病的原发性高血压患者临床疗效观察

目的：观察卡维地洛联合缬沙坦胶囊治疗伴有冠心病的高血压患者临床疗效。方法将68例伴有冠心病的高血压患者分为2组,治疗组（采用卡维地洛联合缬沙坦胶囊治疗）34例,对照组（采用卡维地洛治疗）34例,2组治疗均为12周。对治疗前后的血压、心率及冠心病的临床指标进行监测评价。结果治疗12周后所有患者收缩压和舒张压、24h心绞痛发作的频率、持续时间、心肌缺血总负荷（TIB）,都有所下降（P＜0．05）,治疗组较对照组下降更明显（P＜0．05）,与治疗前比较差异有统计学意义。结论卡维地洛联合缬沙坦胶囊协同降压对于伴有冠心病的高血压患者临床疗效好,不良反应低,安全性好。     

不同剂量卡维地洛对大鼠冠状动脉微栓塞后心室重塑的影响

目的:比较不同剂量卡维地洛对大鼠冠状动脉微栓塞(CME)后心室重塑的影响.方法:利用大鼠自体的血栓微粒造成心肌内小冠状动脉栓塞,建立CME模型.40只大鼠随机分成4组,即假手术组(SO组)、CME组、小剂量卡维地洛组(LCAR组,1.0 mg*kg-1*d-1)和大剂量卡维地洛组(HCAR组,10.0 mg*kg-1*d-1).灌胃4周后,行心功能检测、血流动力学测定及心肌病理学分析.结果:与SO组比较,CME组细胞间质胶原容积分数(CVF)与心肌细胞凋亡率(Rapo)明显增加,左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)明显增大,左心室短轴缩短率 (LVFS)、左心室射血分数 (LVEF)明显降低(均P<0.01);左心室舒张末期压(LVEDP)明显增加,左心室收缩压(LVSP)和左心室腔内压力最大上升速率(+LVdp/dtmax)显著下降(均P<0.01).与CME组比较,LCAR组和HCAR组心肌间质CVF和Rapo显著降低,LVEDD、LVESD明显减小,LVFS明显上升,LVEF明显改善(均P<0.01);LVEDP明显下降,+LVdp/dtmax显著上升,心率明显减慢(均P<0.01).除LVSP外,以上改变HCAR组均较LCAR组明显(P<0.05).结论:①大鼠CME后心脏发生慢性重塑;②卡维地洛剂量依赖性地改善CME后心室重塑.     

卡维地洛对伴2型糖尿病的老年心力衰竭患者左室功能的影响

目的研究卡维地洛对伴2型糖尿病的老年充血性心力衰竭（CHF）患者左室功能、炎症因子及血糖、血脂的影响。方法 95例伴2型糖尿病的老年CHF患者分为常规治疗组（对照组）及卡维地洛治疗组,对照组给予利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂及强心剂治疗,卡维地洛组在常规治疗的基础上加用卡维地洛,剂量由2.5 mg,2次/d开始,渐增至10 mg,2次/d,2组病人均给予口服降糖药或注射胰岛素控制血糖。治疗前及治疗6月后抽血查空腹血糖（FBG）、血脂、内皮素1（ET-1）、肿瘤坏死因子α（TNFα-）及尿酸（UA）等,超声心动图测量左室舒张末容积及左室收缩末容积并计算左室射血分数（LVEF）。结果与治疗前相比,2组病人治疗后LVEF升高,ET-1、TNFα-及UA减低（P〈0.01或P〈0.05）,上述改变在卡维地洛治疗组更显著,2组间亦有显著性差异（P〈0.05）,而2组病人的FBG、血脂在治疗前后无显著改变（P〉0.05）。结论卡维地洛可显著改善伴2型糖尿病的老年CHF患者的左室功能,降低炎症因子水平,保护心肌细胞,且对血糖、血脂代谢无明显影响。     

卡维地洛对顺铂致大鼠急性肾衰竭的预防作用

目的观察卡维地洛对顺铂致大鼠急性肾衰竭的影响,并初步探讨其作用机制。方法Wistar大鼠给予卡维地洛5,15和30mg.kg-1,ig,每日1次,连续6d,于d3单次ip顺铂10mg.kg-1。于d6测定血清尿素氮(BUN)和肌酐(SCr)含量,尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性,肾组织丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性;苏木素-伊红染色观察肾脏病理改变。结果顺铂组大鼠血清BUN和SCr含量升高,尿NAG活性升高,肾组织MDA水平增加,SOD和GSH-Px水平降低,肾脏病理改变明显。预先给予卡维地洛5和15mg.kg-1可明显逆转上述改变,但加大剂量至30mg.kg-1时效应反而降低。结论在一定剂量范围内,卡维地洛可能通过减少活性氧产生,增加抗氧化酶活性而减轻顺铂所致急性肾衰竭。     

卡维地洛对老年心力衰竭患者心功能及神经内分泌的影响

目的探讨老年心力衰竭患者应用卡维地洛治疗后对心功能及神经内分泌的影响。方法老年心力衰竭患者84例,分为卡维地洛治疗组和常规治疗组,每组各42例。两组患者心脏基础疾病、入院时纽约心脏协会(NYHA)分级和常规心力衰竭治疗用药无显著差异。卡维地洛治疗组在常规抗心衰治疗基础上接受卡维地洛递增剂量治疗。比较治疗前、卡维地洛达到维持量时和维持量治疗6个月后两组患者心功能指标、血浆脑钠素(BNP)和肾上腺髓质素(ADM)浓度。结果两组患者在治疗过程中心率、血压及左心室内径均逐渐下降,左心室射血分数逐渐增加,血浆BNP和ADM浓度也显著下降。在达维持量时两组之间上述指标变化程度大致相同,而在维持量治疗6个月后卡维地洛治疗组与常规治疗组比较,心率(70次/min∶84次/min,P<0.01)、舒张压(73.2mmHg∶79.1mmHg,P<0.05)、左室舒张末期内径(53.8mm∶60.1mm,P<0.05)和收缩末期内径(38.5mm∶45.8mm,P<0.01)、BNP浓度(178.6pg/ml∶289.3pg/ml,P<0.01)和ADM浓度(24.92pg/ml∶31.28pg/ml,P<0.05)的平均值显著下降,左心室射血分数显著增加(45.2%∶40.1%,P<0.01)。结论老年心力衰竭患者在常规抗心衰治疗的基础上给予卡维地洛治疗在改善心功能状态的同时,可进一步减慢心率、缩小左心室容积、拮抗神经内分泌,对左心室收缩功能的恢复及改善预后具有重要的意义。     

卡维地洛和美托洛尔对左室舒张功能及心室重塑影响的对比观察

目的探讨卡维地洛与美托洛尔两种不同类型的β-受体阻滞剂对充血性心力衰竭患者左室舒张功能和心室重塑的影响。方法将68例充血性心力衰竭患者在常规治疗心力衰竭(心衰)基础上随机分为卡维地洛组(A组35例)和美托洛尔组(B组33例),应用超声心动图分别于治疗前、治疗6个月后、12个月后测量左心室舒张早期充盈峰速度(E峰)、左心室舒张晚期充盈峰速度(A峰)、E/A、左心室舒张早期充盈峰减速时间(EDT)、E波流速积分(Ei)以及室间隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(IVPW)、左室重量指数(LVMI)、左室球径指数(LVGI)。结果随访59例(A组30例、B组29例)发现:①治疗6个月时,两组的E峰、A峰、E/A、LVMI、LVGI均较治疗前差异有高度显著性(P<0.01);A组LV-MI、LVGI较B组显著减少(P<0.05或0.01)。②治疗12个月时两组的E峰、A峰、E/A、LVMI、LVGI、IVS、LVPW均较治疗前明显改善(P<0.01或0.05);A组的E峰、LVMI、LVGI、LVPW较B组差异有显著性(P<0.01或0.05)。结论卡维地洛在改善左心室舒张功能和心室重塑方面较美托洛尔更显著,治疗充血性心力衰竭更有优势。     

卡维地洛对心肌梗死家兔心室胶原重建的影响

目的:评价第三代肾上腺素β受体拮抗剂--卡维地洛(CVD)对心肌梗死家兔心室胶原重建的影响.方法:以开胸冠状动脉结扎法制备家兔急性心肌梗死(AMI)模型,假手术组、AMI组和CVD组各10只动物.直接灌胃给药(1 mg/kg/d),4周后处死动物,获取心肌组织左心室梗死区、非梗死区(室间隔、右心室),测定心肌胶原含量及组织标本固定做病理分析.结果:与假手术组相比,AMI组左心室重量(LVW)、右心室重量(RVW)和左心室梗死区、非梗死区胶原含量均显著增加(均P＜0.01).与AMI组相比,CVD组的LVW和RVW、非梗死区胶原含量显著降低(P＜0.01),左心室梗死区胶原含量无明显差别(P＞0.05).心肌特殊染色及电镜于左心室梗死区、非梗死区可见AMI组变性的心肌细胞周围、血管周围胶原成分增生明显,而在左心室梗死区CVD组与其无显著性差别,于非梗死区可见CVD组胶原沉积比AMI组显著减轻.结论:CVD能够显著抑制心肌梗死后非梗死区心肌胶原沉积,而对梗死区无效.     

Protective Effect of Carvedilol on Abnormality of L-type Calcium Current Induced by Oxygen Free Radical in Cardiomyocytes

Carvedilol (Car)isanon selectivebeta blockerwithalpha receptorblockadeandantioxidantproper ties[1] .RecentCOMETtrialshowsthatCarextendssurvivalcomparedwithmetoprolol[2 ] .Theroleofox idativestresshasbeenexploredassuchamechanismofchronicheartfailure (CHF) …