基于程序性死亡受体-1及其配体为靶点的肺癌免疫治疗新进展

肺癌占癌症死亡率的首位，恶性程度高。近年来以程序性死亡受体-1 及其配体(PD-1/PD-L1) 为靶点的免 疫治疗取得了突破性进展，改变了肺癌传统的治疗模式，标志着新免疫时代的到来。文章从免疫检查点抑制剂在肺 癌各亚型的应用、免疫治疗相关不良反应、疗效预测分子标志物的选择、耐药机制探索等方面进行评述。     

不同角度机械力刺激后犬种植体周围龈沟液中骨保护素的表达

背景:由于局部解剖结构的限制,临床上往往采用15°-30°角度基台进行种植义齿修复,在受到过大角度机械力损伤的条件下,种植体周围组织界面的结构特点决定了其抵御口腔环境中病原微生物侵袭的能力较天然牙差。目的:研究犬下颌骨种植体受到0°和30°角100 N持续机械力作用后,种植体周围龈沟液中核因子κB受体活化因子配体和骨保护素水平的改变。方法:将6只杂种犬随机均分为3组,拔除双侧下颌第二前磨牙,每侧植入2颗牙种植体,3个月后行钴铬烤瓷冠修复,修复1周后其中2组分别施以0°角100 N、30°角100 N机械力,每次5 s,共10 min;对照组未受机械力作用。机械力作用24 h、72 h、1周后,获取各组种植体周围龈沟液样本,应用ELISA方法检测样本中核因子κB受体活化因子配体和骨保护素的水平。结果与结论:随时间的延长,0°角100 N组、30°角100 N组种植体周围龈沟液核因子κB受体活化因子配体水平均逐渐升高,均高于对照组(P<0.05,P<0.01),并且30°角100 N组增加更明显;至1周时稍降低,但仍高于对照组(P<0.05,P<0.01)。随时间的延长,0°角100 N组、30°角100 N组种植体周围龈沟液骨保护素水平均逐渐降低,均低于对照组,但仅30°角100 N力组与对照组比较差异有显著性意义(P<0.05);至1周时稍升高,但还是低于对照组,30°角100 N力组与对照组比较差异有显著性意义(P<0.05)。说明当种植义齿受到30°角100 N连续机械力作用后,种植体周围龈沟液中可检测到破骨活动增强,建议临床上种植义齿的牙合力尽量与种植体植入的方向一致。     

TRAIL及其受体在多发性肌炎/皮肌炎患者外周血CD3~+T淋巴细胞中的表达

目的:通过检测多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)患者外周血CD3+T淋巴细胞表面肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其受体DR4、DR5的表达,探讨TRAIL及其受体在PM/DM患者T淋巴细胞凋亡中的作用。方法:采用流式细胞术对44例PM/DM患者和20例健康人的外周血CD3+T淋巴细胞表面TRAIL及其受体DR4、DR5的表达进行检测。用流式细胞术检测外周血单个核细胞的凋亡率。结果:PM/DM组的m TRAIL、DR4、DR5的阳性表达率均显著高于健康对照组(均P<0.05)。不同浓度TRAIL(0,5,10,50,100ng/ml)刺激淋巴细胞24h后,检测其凋亡率,PM/DM组淋巴细胞凋亡率(%)分别为25.63±8.79,33.04±12.31,42.42±10.72,80.74±14.52,69.9±16.99,均显著高于对照组的凋亡率(%):18.72±12.48,23.23±17.00,24.69±9.15,26.64±13.28,20.32±11.07。结论:TRAIL及其受体DR4、DR5在多发性肌炎/皮肌炎患者外周血CD3+T淋巴细胞表面的表达阳性率增高,提示TRAIL介导的细胞凋亡可能在多发性肌炎/皮肌炎的发病机制中发挥一定的作用。     

PPARα配体对泡沫细胞炎性介质分泌的影响

目的在证实泡沫细胞有过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）表达的基础上,探讨其配体对泡沫细胞炎性介质分泌的影响。方法体外诱导THP-1单核细胞分化为巨噬细胞,给予oxLDL进一步诱导其转变为泡沫细胞,应用RT-PCR检测PPARα基因表达;PPARα配体氯贝丁酯（50μmol/L）干预后用ELISA法测定泡沫细胞培养上清液中IL-6、TNF-α、MMP-2、MMP-9浓度,Gelatin Zymography测定MMPs活性。结果巨噬细胞转化为泡沫细胞后其PPARα基因表达无显著变化;氯贝丁酯可显著抑制泡沫细胞IL-6、TNF-α（P<0.05）、MMP-9（P<0.01）的分泌,抑制MMP-9的活性,对MMP-2的分泌和活性无影响。结论PPARα配体抑制致动脉粥样硬化炎性因子的分泌,减少基质金属蛋白酶的释放并抑制其活性,对防治粥样硬化有利。     

BMSCs复合PRF修复牙槽骨缺损中OPG和RANKL的表达及意义

目的：探讨骨髓间充质干细胞（BMSCs）复合富血小板纤维蛋白（PRF）修复牙槽骨缺损中骨保护素（OPG）和核因子B受体活化因子配体（RANKL）的表达及意义。方法：取健康雄性2月龄新西兰兔36只,随机分为A、B、C、D 4组,均在全麻下微创拔除下颌左侧中切牙。 A组植入BMSCs与PRF复合物,B组植入PRF,C组植入BMSCs,D组为空白对照组。按术后4,8,12周3个时间点（每个时间点9只）处死动物并立即于骨缺损部位取材,免疫组织化学方法检测OPG和RANKL的表达。结果：4,8,12周时A组、B组、C组OPG的表达高于D组（P＜0．05）;4,8,12周时A组、B组、C组RANKL的表达高于D组（P＜0．05）;析因分析显示自体BMSCs复合PRF修复牙槽骨缺损中OPG,RANKL的表达高于单独使用BMSCs或PRF（P＜0．05）。结论：自体BMSCs复合PRF修复牙槽骨缺损会增加OPG,RANKL的表达,有助于牙槽骨改建。     

免疫共刺激分子PD-1与PD-L1在乳腺癌中的表达及意义

目的探讨免疫共刺激分子程序性死亡分子1(PD-1)及其配体PD-L1在乳腺浸润性导管癌的表达及意义。方法收集2012年1月至2015年1月枣庄市立医院和无锡市第九人民医院经手术及病理诊断证实为乳腺浸润性导管癌且临床资料完整的患者67例,采用免疫组织化学法检测PD-1和PD-L1在乳腺乳腺浸润性导管癌组织及癌旁组织中的表达,进一步分析PD-1和PD-L1的表达与患者年龄、发病时月经状态、肿瘤部位、肿瘤大小、淋巴结转移等临床病理参数的关系。结果乳腺癌组织中PD-L1与PD-1的阳性率分别为70.2%(47/67)和70.2%(47/67),其癌旁组织中PD-L1与PD-1的阳性率分别为32.8%(22/67)和62.7%(42/67)。不同肿瘤的组织学分级、肿瘤大小及淋巴结转移与否的PD-L1和PD-1的阳性表达率比较差异有统计学意义(P<0.05)。乳腺癌肿瘤组织分化程度越低,PD-L1和PD-1的表达阳性率越高;出现淋巴转移的乳腺癌患者癌组织中PD-L1和PD-1表达率明显高于未出现淋巴转移者(P<0.05);肿瘤越大,乳腺癌组织中PD-L1和PD-1的表达阳性率越高。结论 PD-1和PD-L1在乳腺癌组织中呈高表达,与肿瘤的侵袭转移关系密切,是预后差的重要指标之一,有望成为乳腺癌治疗的新靶点。     

自然杀伤细胞在肝脏疾病中的作用

自然杀伤（NK ）细胞是1975年发现的一类胞内含有大颗粒的淋巴细胞,广泛分布于机体的淋巴样和非淋巴样的组织内,具有免疫防御与免疫监视的功能。NK细胞具有独特的表型,在各种器官中的频数从高到低依次为肺、肝、外周血、脾、骨髓、淋巴结、胸腺,功能受组织微环境影响明显,主要通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）介导的细胞毒性作用和分泌细胞因子清除病原体和抑制肿瘤发生。当前,NK细胞在肝脏疾病中的作用研究获得了较大的进展。如肝脏 NK 细胞与外周NK细胞相比,可分泌更多的细胞杀伤因子,发挥更强的抗肿瘤作用［1］;慢性 HCV 感染及利用 IFN-α治疗时,肝脏NK细胞可被活化,从而控制肝炎和肝纤维化;同时,慢性HCV感染或长期酒精摄入也可削弱肝脏NK细胞的杀伤作用而致病。本文总结了NK细胞作为潜在的肝脏疾病治疗靶标,在肝内抗病毒、抗纤维化、抗肿瘤作用研究中的最新进展。     

OX40-OX40L轴对动脉粥样硬化小鼠淋巴细胞活性氧和亲环素A表达的调控作用

目的　探讨OX40-OX40L相互作用对C57BL/6J小鼠活性氧（ROS）水平及亲环素A（CyPA）表达的影响。　方法　采用C57BL/6J小鼠颈动脉硅胶圈置入法快速建立动脉粥样硬化斑块模型,免疫组织化学法检测颈动脉粥样硬化（As）斑块内CyPA的表达;小鼠淋巴细胞表达CyPA采用Western　Blot检测;采用流式细胞术检测CD4、OX40及细胞内ROS水平。　结果　C57BL/6J小鼠形成As斑块后,淋巴细胞表达OX40较非As小鼠明显增加,同时发现As小鼠淋巴细胞内ROS水平和CyPA表达水平显著增加;体外应用anti-OX40特异性刺激OX40-OX40L轴后,淋巴细胞表达OX40及ROS水平显著上调,anti-OX40L特异性阻断OX40-OX40L后,淋巴细胞OX40表达减少,细胞分泌ROS水平较刺激组降低（P<0.05）;体外培养淋巴细胞6　h,刺激组分泌的CyPA水平明显高于抑制组（P<0.001）。　结论　OX40-OX40L相互作用能调控动脉粥样硬化小鼠活性氧水平及亲环素A表达。     

左西孟旦对老年慢性心力衰竭心室重构及相关指标的影响

目的探讨米力农与左西孟旦对慢性心力衰竭(CHF)心室重构的影响。方法选择老年CHF患者104例,按照随机数字表法分为左西孟旦组和米力农组,每组52例。比较2组临床疗效以及治疗前后6 min步行试验(6MWT)和超声心电图指标,包括左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、室间隔厚度、左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室质量(LVMW)、左心室后壁厚度、心排血量、LVEF、左心室舒张早期二尖瓣血流最大速度(E)与左心室舒张晚期二尖瓣血流最大速度(A)比值等参数。检测患者血清半乳糖凝集素3(galectin-3)和人多配体蛋白聚糖4(syndecan-4)水平,并记录患者用药期间不良反应发生情况。结果左西孟旦组临床治疗总有效率明显高于米力农组(94.2%vs 73.1%,P=0.004)。左西孟旦组治疗后6MWT明显高于米力农组,差异有统计学意义(P<0.01)。左西孟旦组治疗后LVESD、LVEDD、LVESV、心排血量、LVMW、LVEF和E/A改善程度明显优于米力农组,差异有统计学意义(P<0.05)。左西孟旦组不良反应发生率明显低于米力农组(7.7%vs 23.1%,P=0.030)。左西孟旦组治疗后galectin-3和syndecan-4水平明显低于米力农组(P<0.05)。结论左西孟旦治疗CHF患者临床疗效明显,且安全性较高。