FK506纳米粒制备及在兔眼组织中的分布

目的　研究FK5 0 6 PLGA纳米粒溶液滴眼时在眼组织中的药物浓度和分布。方法　以盐析法制备FK 5 0 6 PLGA纳米粒 ,进行形态和粒径大小考察。酶联免疫方法检测FK5 0 6 PLGA纳米粒滴眼后 ,全血和眼组织FK5 0 6含量。结果　FK5 0 6 PLGA纳米粒均匀圆整 ,粒径为 166 5 6nm± 5 3 96nm。FK5 0 6纳米粒 10 μg滴眼后 ,16h内房水中的药物质量浓度 15～ 2 9ng/mL。FK5 0 6在角膜组织中含量最高 ,结膜中药物质量浓度次之 ,角膜、结膜和巩膜组织均可测到有效治疗质量浓度的KF5 0 6。全血中未检测到FK5 0 6(低于 0 3ng/mL)。 结论　FK5 0 6 PLGA可以促进和延长眼局部的FK5 0 6吸收。     

应用生物信息学方法分析肾透明细胞癌中FKBP11的表达

目的 探讨FK506结合蛋白11(FKBP11)在肾透明细胞癌(ccRCC)中的表达,并分析FKBP11表达水平与患者临床病理特征之间的相关性。 方法 利用Ualcan、GEPIA 数据库和HPA数据库分析FKBP11在ccRCC 组织中mRNA和蛋白表达水平的变化、FKBP11表达与ccRCC 临床及病理特征的相关性及其对患者预后的影响,通过这几个维度分析FKBP11在ccRCC中的作用。 结果 FKBP11在ccRCC中mRNA的表达较正常肾组织升高,通过Ualcan数据库检测发现FKBP11在ccRCC病理分级中正常肾组织与Grade1、Grade2、Grade3、Grade4中表达差异分别为P=5.78E-05、P=1.62E-12、P=1.11E-16、P=1.63E-12,在ccRCC亚型(ccA和ccB)中正常与ccA及ccB中表达差异均为P=1.62E-12, TNM分期中正常与N0及N1分期各亚组之间的表达有差异(P<1E-12、P=8.26E-05),以上差异均具有统计学意义(P<0.05),且随着ccRCC病理分级的升高,FKBP11的表达存在上调趋势,其表达水平与ccRCC的进展相关,而FKBP11的表达水平与年龄、性别、人种各亚组之间相互比较差异均无统计学意义(P>0.05)。FKBP11高表达患者的总生存率较低表达组患者差异有统计学意义(P<0.01)。 结论 通过检索分析数据库信息发现FKBP11在ccRCC中呈高表达,其在ccRCC的不同分期、病理分级及亚型各亚组之间存在表达差异,较差的病理分级及分期FKBP11的表达较高,且高表达的FKBP11的ccRCC患者预后较差。     

双向障碍中糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴活性的负反馈调节

双相障碍（bipolar disorder,BD）是心境障碍（mood disorders）的一个主要亚型,心境障碍的另外一个重要亚型是重性抑郁障碍（major depressive disorder,MDD）,也称单相抑郁。BD具有躁狂和抑郁2大证候群,并呈现周期性循环。和MDD一样,BD也是严重损害人类精神健康的重大疾病。体内应激反应系统例如下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）轴活性紊乱已经大量研究证实是心境障碍的重要发病机制。但是,目前还缺乏系统地针对BD患者HPA轴活性的研究。现有的大部分研究仅仅关注BD患者血浆水平或者唾液皮质醇水平的改变,并且研究结果存在很大差异。但是,地塞米松/促肾上腺皮质激素释放激素（DEX/CRH）抑制试验的结果却比较一致：皮质醇抑制显著减弱,这个结论表明BD患者中HPA轴的负反馈调节功能发生异常。HPA轴的负反馈调节中,糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor,GR）和免疫亲和素（immunophilin）家族蛋白之一, FK506结合蛋白51（FK 506 binding protein 51,FKBP51）是2个重要的分子。一方面,GR基因单核苷酸多态性被认为与BD发病相关。另一方面,童年期创伤经历导致BD发病风险增加的机制被推测是通过影响HPA轴敏感性实现的,而在这一过程中,GR和FKBP51参与了对HPA轴敏感性的调节。本综述将对近年来针对BD患者HPA轴活性异常的研究及其和GR和FKBP51导致的HPA轴负反馈调节紊乱的研究总结分析,旨在为BD与应激反应相关的发病机制研究提供新的思路。     

miR-506通过调控MCL-1抑制耐阿立替尼非小细胞肺癌A549细胞上皮间质转化的作用机制

目的:探究miR-506通过调控MCL-1对耐阿立替尼非小细胞肺癌A549细胞上皮间质转化（epithelial mesenchymal transformation,EMT）及侵袭转移的影响和作用机制。方法:收集2017年12月至2018年12月我院肿瘤科收治的经PET-CT结合组织病理活检及药敏试验确诊为耐阿立替尼的74例非小细胞肺癌患者的癌及癌旁组织以及人非小细胞肺癌A549细胞为研究对象,分别采用细胞转染、免疫组化染色（IHC）、qRT-PCR和Western Blot法检测上述临床组织和细胞样本中miR-506、MCL-1、BAX/Bcl-2凋亡信号途径及EMT标志蛋白表达水平;此外,采用Transwell细胞实验观察miR-506过表达和MCL-1敲减对A549细胞迁移和侵袭能力的影响。结果:免疫组化（IHC）结果显示肺癌患者癌组织中浸润性坏死性病理损伤较癌旁组织明显加重,且癌组织中MCL-1的阳性表达率为94.64%,明显高于癌旁组织的23.27%（P＜0.05）。qRT-PCR和Western Blot结果显示,肺癌组织中miR-506、BAX和E-cadherin的表达明显低于癌旁组织,而MCL-1、Bcl-2和N-cadherin的表达显著高于癌旁组织（P＜0.05）。细胞实验结果表明miR-506过表达和MCL-1敲减能够明显上调BAX和E-cadherin的表达,同时抑制Bcl-2和N-cadherin的表达（P＜0.05）;此外,miR-506过表达和MCL-1敲减均能显著抑制肺癌A549细胞的迁移和侵袭能力（P＜0.05）。结论:miR-506可能通过抑制BAX/Bcl-2/MCL-1凋亡途径发挥抑制耐阿立替尼非小细胞肺癌A549细胞EMT及诱导细胞凋亡作用,有望为临床抗肺癌转移及凋亡抑制靶向治疗提供新分子和靶点。     

高致敏二次肾移植患者术前应用硼替佐米行脱敏治疗1例报告及文献复习

目的  总结硼替佐米术前脱敏治疗用于1例高致敏二次肾移植患者的临床经验。方法  1例移植前供体特异性抗体（DSA）阳性的二次肾移植患者,术前应用硼替佐米（1.3 mg/m²,分别于移植术前13、10、6 d,皮下注射）加低剂量免疫球蛋白。术后采用他克莫司（FK506）+麦考酚钠+甲泼尼龙三联免疫抑制方案,观察患者血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）水平、FK506血药浓度、DSA滴度、C3d结合性DSA（C3d-DSA）滴度及移植肾病理活组织检查（活检）等变化,以及不良反应。结果  硼替佐米应用后随访12个月,Scr下降并稳定在130 μmol/L,BUN维持在3.9 mmol/L,DSA水平明显下降,C3d-DSA阴性。术后4个月和9个月移植肾病理穿刺检测均为C4d阳性,提示慢性活动性抗体介导的排斥反应（AMR）。患者出现3级周围神经病变。结论  术前使用硼替佐米脱敏方案可有效降低肾移植受者体内DSA水平,避免高致敏二次肾移植患者发生急性排斥反应。高致敏移植患者术前脱敏治疗可选择硼替佐米在内的综合治疗。     

初步探讨他克莫司(FK506)对肝移植受者的治疗窗浓度及其与年龄、性别的关系

目的:探讨适合我国肝移植受者他克莫司理想治疗窗浓度范围及其与年龄、性别的关系.方法:应用微粒子酶免分析法测定75例不同年龄、性别肝移植受者口服他克莫司后12h的血药谷浓度,并观察排斥反应的发生及药物不良反应.结果:他克莫司的血药浓度,术后第1个月为11.3～15.5 ngmL-1,第2、3个月为7.8～10.7 ngmL-1,3个月后为5.3～7.8 ngmL-1,比较不同时期全血他克莫司的谷浓度,均有显著差异(P<0.01).术后发生排斥反应64例次,不良反应73例次.结论:建议他克莫司治疗窗浓度范围改为:术后第1个月为10～15 ngmL-1,第2,3个月为7.0～11 ngmL-1,3月后为5.0～8.0 ngmL-1维持;此浓度范围既能达到满意的免疫抑制效果,又能减少他克莫司的不良反应,并观察到其浓度与年龄、性别有一定的相关性.     

葡萄柚汁对FK506血药浓度的影响

选取6例肝移植术后E3服FK506（血药浓度在治疗窗范围内或以下,且已达稳态浓度）的患者,予葡萄柚汁（GFJ）2S0ml,与FKS06同服,1周后检测FK506谷值浓度。结果 加服GFJ1周后FK506谷值浓度显著提高（p=0．008）,每日服用FK506的量及所需费用明显降低（P=0．013、0．019）。提示GFJ可作为增效剂提高FK506的生物利用度。     

阿糖胞苷引起毛囊损伤离体模型的建立以及他克莫司对其的逆转作用

目的建立阿糖胞苷(Ara-c)诱导毛囊损伤的离体器官培养模型,并观察他克莫司(FK506)对Ara-c诱导的小鼠触须毛囊损伤的逆转作用.方法用离体器官培养的方法在倒置显微镜底下每日测量空白组、FK506 Ara-c和单纯Ara-c作用下毛囊生长长度、记录生长天数,以及液相闪烁仪测量同位素^3H-TdR的掺入率.结果 Ara-c10mg/L和25mg/L的浓度,作用2.5h能明显抑制毛囊生长和DNA合成,缩短毛囊在体外的生长时间,抑制毛囊球部细胞增殖.0.01～0.3mg/L的FK506能改善10mg/L Ara-c引起的毛囊生长和DNA合成的抑制,体外生长时间缩短以及毛囊球部细胞增殖抑制.0.1mg/L的FK506对25mg/L Ara-c引起的毛囊损伤也有相似的改善作用.结论 Ara-c诱导毛囊损伤的离体模型可以用于研究化疗脱发的机制和某些因子及药物对它的干预作用,FK506在体外对Ara-c诱导的毛囊损伤有修复作用,是治疗化疗后脱发的潜在药物.     

Three-dimensional perspective on ryanodine receptor mutations causing skeletal and cardiac muscle-related diseases

Mutations in RyR alter the cell's Ca²⁺ homeostasis and can cause serious health problems for which few effective therapies are available. Until recently, there was little structural context for the hundreds of mutations linked to muscular disorders reported for this large channel. Growing knowledge of the three-dimensional structure of RyR starts to illustrate the fine control of Ca²⁺ release. Current efforts directed towards understanding how disease mutations impinge in such processes will be crucial for future design of novel therapies. In this review article we discuss the up-to-date information about mutations according to their role in the 3D structure, and classified them to provide context from a structural perspective.