基于体外CYP2C9抑制数据定量预测体内氯沙坦钾-格列齐特的相互作用

目的:考察氯沙坦钾对人肝微粒体或重组酶CYP2C9的潜在抑制和酶动力学参数,并通过预测模型评估氯沙坦钾对格列齐特的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)的影响。方法:采用不同浓度的氯沙坦钾(浓度跨越IC₅₀)和底物双氯芬酸钠(浓度跨越K_m值)测定出相应的代谢速率,用Dixon作图和Lineweaver-Burk作图来判断可逆抑制类型,计算酶动力学抑制常数K_i。单点失活法测定氯沙坦钾对CYP2C9是否基于机制性的抑制。结合氯沙坦钾的K_i值、其他体内参数和格列齐特的f_m值来预测体内产生药物-药物相互作用(DDI)的程度。结果:通过Dixon作图和Lineweaver-Burk作图,表明氯沙坦钾对CYP2C9的抑制类型属于非竞争性抑制。氯沙坦钾对人肝微粒体中CYP2C9和重组酶CYP2C9的抑制常数K_i分别为16.05和53.02 μmol·L^-1。氯沙坦钾对CYP2C9不存在基于机理性的抑制。根据公式计算,氯沙坦钾可使联用的格列齐特的AUC增加0.10%或0.03%。结论:氯沙坦钾在临床常用的剂量条件下,不易引起格列齐特AUC较大的变化,但两药能否广泛地联合应用,有待长期的临床实验来验证。     

Effect of vitamin E and C supplementation combined with oral antidiabetic therapy on the endothelial dysfunction in the neonatally streptozotocin injected diabetic rat

BACKGROUND: This study investigates the contribution of vitamin supplementation to the efficacy of oral antidiabetic therapy on the reversal of endothelial dysfunction in a model of type-2 diabetes in rat. METHODS: Diabetes was induced by streptozotocin injection to neonatal rats which were breastfed for 4 weeks, then fed 6 weeks with normal food or food supplemented with 2% vitamin E and 4% vitamin C. Some diabetic rats were treated with gliclazide for 6 weeks. Endothelium-dependent and -independent relaxations to acetylcholine and sodium nitroprusside (SNP) were recorded in thoracic aortic rings. Plasma insulin, HbA(1c) and antioxidant vitamins (A, C and E); plasma and aortic malondialdehyde (MDA) levels were determined. RESULTS: Induction of diabetes resulted in decreased body weight and increased blood glucose, plasma insulin and HbA(1c) levels compared to controls. Acetylcholine relaxation was impaired in diabetic aorta, while SNP relaxation remained unchanged. Aortic MDA level was significantly higher, while plasma vitamin levels were lower in diabetic rats. Diminished acetylcholine response, enhanced aortic MDA level and decreased plasma vitamin levels were all restored after gliclazide and/or vitamin therapy. However, vitamin supplementation in control rats significantly impaired acetylcholine relaxations and increased aortic MDA levels. CONCLUSIONS: Apparently, a selective endothelial dysfunction accompanies the imbalance in oxidant/antioxidant status in the type-2 diabetes model of rat and gliclazide and/or vitamin supplementation improves the impairment in diabetic vasculature. However, vitamin supplementation triggers oxidative stress in normal aortic tissue, thereby, leads to endothelial dysfunction; indicating that nutritional extra-supplementation of antioxidant vitamins isn't advisable for normal subjects, although it's beneficial in disease status.     

格列齐特缓释片生物等效性评价

目的评价格列齐特缓释片在人体口服相对生物利用度及生物等效性。方法采用高效液相色谱法（HPLC）测定健康受试者口服格列齐特缓释片后的血药浓度,计算其药动学参数,以方差分析方法对主要药动学参数进行均数的差别检验,以双单侧t检验进行生物等效性判定。结果空腹状态下格列齐特缓释片受试制剂或参比制剂的主要药物动力学参数AUC0-72、AUC0-∞、tmax、Cmax分别为（43.4±6.8）和（43.9±11.0）mg·h·L^-1,（46.9±8.0）和（47.3±12.2）mg·h·L^-1,（6.8±2.8）和（6.4±2.0）h,（2.4±0.6）和（2.4±0.6）mg·L^-1。受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为（102.0±18.4）%。方差分析结果表明受试制剂与参比制剂的主要药动学参数之间无显著差异,双单侧t检验结果表明受试制剂AUC0-72及Cmax对数值的90%可信限分别落在参比制剂80%-125%和70%-143%。结论受试制剂与参比制剂为生物等效制剂。     

反相高效液相色谱法测定人血清中格列齐特浓度

目的 :建立快速分离与测定人血清中格列齐特的反相高效液相色谱法。方法 :固定相为ZorbaxODS柱 ,以甲醇 0 .2 %冰醋酸 (5∶4,v/v)为流动相 ,流速 1.0ml·min-1,检测波长 2 2 9nm ,格列齐特的保留时间为 7.92min。结果 :本法在 0 .0 1～10 .0 0 μg·ml-1间线性良好 ,相关系数r =0 .9997。高中低浓度样品的日内和日间测定相对标准偏差RSD均小于 5 % ,平均回收率为 (10 1.1± 4.8) % ,最低检测血清浓度为 0 .0 1μg·ml-1。结论 :本方法可用于格列齐特的临床药物动力学研究及临床血药浓度监测     

降糖宁胶囊中添加格列齐特的定性方法研究

目的建立降糖宁胶囊中添加格列齐特的检验方法。方法采用HPLC法及IR法对降糖宁胶囊中添加的化学药格列齐特进行了定性分析,并进行了分析方法的验证。结果建立的定性方法专属性强,检测限HPLC法为3.68×10-3μg。结论本文提供的检验方法,可用于检出降糖宁胶囊中添加的化学药成分格列齐特。     

中药降糖制剂中非法掺入的化学降糖药物成分的检测

目的 建立能够同时检查中药制剂中可能非法添加的10种化学降糖药物成分(盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列齐特、罗格列酮、吡格列酮、格列本脲、格列美脲、格列喹酮)的HPLC.方法 采用Thermo-ODS 色谱柱 (4.6 mm ×25 0mm,5 μm),0.01 mol·L-1的醋酸铵溶液(A)-甲醇(B)梯度洗脱,紫外230 nm检测,流速为1.0 mL·min-1.结果 在选定的色谱条件下,10种化学降糖药物有很好的分离.结论 该法灵敏准确,有助于降糖中药制剂的质量检验监督.     

格列齐特生物黏附缓释片的研制及其体内体外评价

 目的考察格列齐特生物黏附性缓释片体外释药行为,离体组织黏附力,以及在犬体内的药动学。方法以羟丙基甲基纤维素(HPMC)和卡波姆(Carbopol,CP)为生物黏附材料和骨架材料,乳糖为稀释剂制备生物黏附性缓释片。以磷酸盐缓冲液(pH8.6)为溶出介质,测定生物黏附性缓释片的释放度。以自制黏附力测定装置测定片剂对家兔离体胃、肠组织的黏附力。采用HPLC测定犬血浆中的格列齐特浓度,研究格列齐特生物黏附性缓释片与格列齐特Ⅱ片在beagle犬体内的药动学和相对生物利用度。结果生物黏附性缓释片体外释放符合缓释制剂要求,其与家兔离体胃、肠组织的黏附力明显大于普通片剂,且与肠的黏附力大于与胃的黏附力。格列齐特生物黏附缓释片对格列齐特Ⅱ片的相对生物利用度为(282.74±20.75)%。结论格列齐特生物黏附缓释片在胃、肠道具有较强的黏附作用,利用生物黏附技术可以提高格列齐特的生物利用度。     

格列齐特渗透泵控释片的制备及犬体内药动学

研制了格列齐特渗透泵控释片,并评价了体外药物释放度.采用单剂量交叉试验考察Beagle犬口服格列齐特缓释片(参比制剂)和本品的药动学行为.结果表明,本品的体外释放曲线与参比制剂一致,犬体内药动学行为一致,相对生物利用度为(99.4±14.9)%.     

甲钴胺、格列齐特及其联合用药对糖尿病周围神经病变大鼠坐骨神经功能和多元醇代谢通路的影响

 目的　研究甲钴胺、格列齐特及其联合用药对链脲佐菌素(STZ)糖尿病大鼠坐骨神经功能和多元醇代谢通路的影响。方法　动物灌胃给药,连续8周,观察药物对链脲佐菌素糖尿病大鼠坐骨神经形态学改变、运动神经传导速度、坐骨神经Na⁺,K⁺-ATP酶和醛糖还原酶活性及山梨醇、肌醇、果糖、葡萄糖、甘露糖等多元醇含量的影响。结果　格列齐特及格列齐特与甲钴胺联合用药对链脲佐菌素糖尿病大鼠坐骨神经形态学改变有明显保护作用 ,坐骨神经传导速度明显提高 ,坐骨神经Na⁺,K⁺-ATP酶活性增强,醛糖还原酶活性降低,葡萄糖含量减少,联合用药组山梨醇和果糖含量也明显降低。甲钴胺、格列齐特联合用药与两药单用相比,给药两周时的坐骨神经传导速度明显快于格列齐特组,给药8周时坐骨神经中的山梨醇含量较两药单用有非常显著性降低,果糖含量较格列齐特组有明显降低。结论　甲钴胺、格列齐特及其联合用药对STZ糖尿病大鼠周围神经功能有明显的保护作用,对周围神经组织多元醇通路增强有明显的抑制作用,两药合用显示出一定的疗效增强作用。