Sinapic acid ameliorates D-galactosamine/lipopolysaccharide-induced fulminant hepatitis in rats: Role of nuclear factor erythroid-related factor 2/heme oxygenase-1 pathways

BACKGROUND Sinapic acid(SA)has been shown to have various pharmacological properties such as antioxidant,antifibrotic,anti-inflammatory,and anticancer activities.Its mechanism of action is dependent upon its ability to curb free radical production and protect against oxidative stress-induced tissue injuries.AIM To study the hepatoprotective effects of SA against lipopolysaccharide(LPS)/Dgalactosamine(D-GalN)-induced acute liver failure(ALF)in rats.METHODS Experimental ALF was induced with an intraperitoneal(i.p.)administration of 8μg LPS and 800 mg/kg D-GalN in normal saline.SA was administered orally once daily starting 7 d before LPS/D-GalN treatment.RESULTS Data showed that SA ameliorates acute liver dysfunction,decreases serum levels of alanine transaminase(ALT),and aspartate aminotransferase(AST),as well as malondialdehyde(MDA)and NO levels in ALF model rats.However,pretreatment with SA(20 mg/kg and 40 mg/kg)reduced nuclear factor kappalight-chain-enhancer of activated B cells(NF-κB)activation and levels of inflammatory cytokines(tumor necrosis factor-αand interleukin 6).Also,SA increased the activity of the nuclear factor erythroid-related factor 2/heme oxygenase-1(Nrf2/HO-1)signaling pathway.CONCLUSION In conclusion,SA offers significant protection against LPS/D-GalN-induced ALF in rats by upregulating Nrf2/HO-1 and downregulating NF-κB.     

大鼠慢加急性肝衰竭模型建立的方法探讨

目的研究大鼠慢加急性肝衰竭模型的建立方法。方法以50％四氯化碳植物油溶液腹腔注射,每3天1次,连续3个月。其中,第1个月剂量为1.5mL／kg体重,第2、3个月剂量为2mL／kg体重。3个月后将大鼠随机分为3组,分别腹腔注射2g／kg体重D-氨基半乳糖、100μg/kg体重脂多糖联合0.5g／kg体重D-氨基半乳糖和5mL／kg体重50％四氯化碳植物油溶液。通过观察大鼠饮食和体重变化,测定大鼠血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和总胆红素（TBil）水平,以及观察大鼠肝组织病理形态改变来评价成模效果。结果大鼠腹腔注射四氯化碳植物油溶液3个月过程中,出现了不同程度的慢性肝损伤。其中,1个月后出现肝纤维化,2个月后表现为轻度肝硬化,3个月后出现明显肝硬化、腹水及黄疸症状。在前3个月的基础上再给予上述3种试剂后,短时间内诱导急性肝衰竭。结论四氯化碳腹腔注射3个月后大鼠出现明显肝硬化。在此基础上分别给予D-氨基半乳糖、脂多糖联合D-氨基半乳糖、四氯化碳,均可成功诱导肝硬化基础上的急性肝衰竭。     

D-半乳糖胺诱导肝衰竭肠源性内毒素血症模型最佳剂量选择

目的：以D-半乳糖胺（D-gal）不同剂量腹腔注射诱导建立肝衰竭肠源性内毒素血症（IETM）实验动物模型,研究符合肝衰竭IETM改变的最佳造模剂量。方法：将SD大鼠随机分为正常组和D-gal低、中、高、超剂量组,D-gal低、中、高、超剂量组分别以不同剂量D-gal腹腔注射建立肝衰竭IETM模型,正常组在腹腔注射等量生理盐水后24h全部处死,观察D-gal各组大鼠在造模后24h、48h死亡率、肝功能、血清内毒素、肝组织及结肠组织病理等变化。结果：D-gal各组大鼠死亡率、肝功能、血清内毒素、肝组织及结肠组织损伤均明显高于正常组（P〈0.01）,且随D-gal剂量的增加而加重。结论：1腹腔注射D-gal可诱导建立肝衰竭IETM模型;2D-gal 1.8g/kg腹腔注射诱导建立的IETM模型符合肝衰竭IETM相关改变且更易于观察药物对IETM的干预作用。     

抑制糖原合成酶激酶-3β活性减少肝细胞凋亡保护D-氨基半乳糖／脂多糖诱导的小鼠急性肝衰竭损伤

目的：研究细胞信号分子糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）对 D-氨基半乳糖／脂多糖（D-GalN／LPS）联合诱导的小鼠急性肝衰竭肝细胞凋亡的影响。方法腹腔注射 D-GalN／LPS 建立小鼠急性肝衰竭模型。实验动物分为对照组、模型组、SB216763干预组（建模前2 h 腹腔注射）。检测血清 ALT、AST,TUNEL 法测定肝细胞凋亡,免疫荧光染色法及比色法检测 Caspase-3活性,Western 印迹检测 Cleaved Caspase-3蛋白表达。多组样本均数的两两比较采用一步法 ANOVA 分析。结果 GSK-3β活性升高促进了在小鼠急性肝衰竭的发生和发展：抑制 GSK-3β活性可以显著改善肝脏功能,血清 ALT、AST 水平明显下降。SB216763干预组 ALT 与 AST 水平分别为（961．1±356．0）IU／L和（2709．9±423．9）IU／L,SB216763干预组与模型组相比,Caspase-3活性降低,TUNEL 方法检测肝细胞凋亡减少,并且Cleaved Caspase-3的蛋白表达降低。结论在 D-GalN／LPS 诱导的小鼠急性肝衰竭中,抑制 GSK-3β活性可能通过抑制肝细胞凋亡而改善肝损伤。因此,对信号分子 GSK-3β活性进行干预有可能为急性肝衰竭的治疗提供一个新的靶点。     

Cyclosporin A protects Balb/c mice from liver damage induced by superan tigen SEB and D-GalN

AIM To investigate the pathogenic effect of SEB and D-GalN on liver and the protection of cyclosporin A, the relationship between hepatic apoptosis and necrosis and the possible mechanism of acute hepatic necrosis.METHODS　After staphylococcal enterotoxin B (SEB) mixed with D-galactosamine (D-GalN) were injected intraperitoneally into Balb/cmiceand those previously treated with cyclosporin A, blood samples were collected and livers were isolated at 2, 6, 12 and 24h. Patterns of hepatocellular death were studied morphologically and biochemically, circulating cytokines (TNF-α, IFN-γ) and mice mortality within 24h was assessed.RESULTSTheSEBcouldinducethetypicalapoptoticchangesofhepatocytes, the D-GalN could induce hepatocytes apoptosis and degeneration at the same time, and the mice having received the SEB+D-GalN injections developed apoptosis at 2 and 6h, but after 12h hepatocytes were characterized by severe injury, whereas all the examinations in the cyclosporin A treated mice were normal.CONCLUSION Hepaticcellapoptosis might be related to necrosis, and massive hepatocyte apoptosis is likely the initiating step of acute hepatic necrosis in mice. The effects induced by SEB and D-GalN on hepatocytes might be mediated by T cells, and could be prevented by cyclosporin A.     

赤芍甘草冲剂对D-半乳糖诱导肝损伤的保护作用

目的:探讨赤芍甘草冲剂对D-半乳糖胺(D-GalN)致小鼠急性化学性肝损伤的保护作用及可能机制。方法:建立D-GalN诱导小鼠化学性肝损伤模型,分光光度法检测血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬门氨酸氨基转移酶(AST)水平和肝匀浆丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量。结果:赤芍甘草冲剂(200、400、800 mg.kg-1)灌胃给药均能降低血清中升高的转氨酶水平,使升高的肝脾指数降低;同时发现赤芍甘草冲剂可降低肝匀浆中升高的MDA和NO水平。结论:赤芍甘草冲剂对D-GalN致小鼠急性化学性肝损伤具有保护作用,其机制与其抗氧化活性等有关。     

狗肝菜多糖减轻D-氨基半乳糖与脂多糖诱导的大鼠急性肝损伤

目的:观察壮药狗肝菜多糖对D-氨基半乳糖(D-GalN)及脂多糖(LPS)所致大鼠急性重症肝炎的影响。方法:将48只雄性Wistar大鼠随机分成模型、狗肝菜多糖高、低剂量和对照组;狗肝菜多糖高剂量组(300mg·kg-1)、低剂量组(150mg·kg-1)在造模前灌胃给药6d,其它各组用生理盐水对照;末次给药后1h除对照组外均在腹腔内注射D-GalN(500mg.kg-1)和LPS(20μg/kg)建立大鼠急性重症肝炎模型,对照组用生理盐水对照。于6h、12h分别观察并计算各组动物死亡率;存活动物于6h行眶后静脉窦采血用于检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β);12h摘除眼球采血用于检测血清ALT、AST、TNF-α、IL-1β和一氧化氮(NO);分光光度法检测血清ALT、AST、NO含量,ELISA法检测血清TNF-α、IL-1β水平。12h后全部处死存活动物,肝组织切片观察肝脏病理形态学变化。结果:6h各组动物均存活;与模型组相比,狗肝菜处理组12h死亡率明显低于模型组。模型组血清ALT、AST活力和TNF-α、IL-1β、NO水平均升高,狗肝菜多糖高、低剂量组血清指标均明显低于模型组。模型肝组织大片坏死、淤血,狗肝菜多糖高、低剂量组组织损伤程度明显降低,以高剂量组效果最佳。结论:狗肝菜多糖能减轻D-GalN/LPS诱导的肝损伤,可能通过降低炎性介质TNF-α、IL-1β和NO的水平发挥作用。     

安络化纤丸对急慢性肝损伤的保护作用

试验证明,安络化纤丸对四氯化碳（ＣＣｌ_４）、Ｄ－胺基半乳糖（Ｄ－Ｇａｌ）引起的小鼠和大鼠急性肝损伤有明显的保护作用,能够降低血清转氨酶,减少肝细胞的变性、坏死;对ＣＣｌ_４诱发的实验性肝硬化（肝纤维化）动物模型,能够降低血清转氨酶,升高总蛋白、白蛋白及Ａ／Ｇ比值,降低血清唾液酸和肝组织羟脯氨酸水平,对肝细胞变性、坏死、纤维化形成乃至肝硬化均有明显的治疗作用。     

D-氨基半乳精诱导肝损伤的过氧化机理和锌的保护作用(英文)

本实验从脂质过氧化的角度对D-氨基半乳糖(Galn)诱导肝损伤的机理进行了观察和探讨,并通过体内和体外实验研究了锌对该种肝损伤的保护作用及其机理,实验结果显示,有关自由基代谢和脂质过氧化的几项指标在Galn处理的大鼠体内均发生明显变化,其变化规律基本与四氯化碳处理大鼠体内变化一致,这就提示,自由基诱导的脂质过氧化可能是Galn诱导肝损伤的主要原因之一。 对Galn诱导肝损伤大鼠进行预补锌实验表明,醋酸锌im 50mg Zn·kg~1,d~1×5 d,可以维持大鼠体内锌的水平,降低大鼠中毒死亡率,减轻肝脏组织病理变化,抑制脂质过氧化,促进蛋白质合成并改善肝脏功能,体外实验表明,补锌可以减少Galn染毒游离肝细胞的中毒死亡数,降低培养液中丙二醛浓度并维持还原型谷胱甘肽水平,由此证明,锌对肝损伤具有明显的保护作用,该作用是通过抗氧化和促进蛋白质合成来进行的。