Transdermal and dermal delivery of adefovir: Effects of pH and permeation enhancers

The objective of this work was to investigate feasibility of transdermal and dermal delivery of adefovir (9-(2-phosphonomethoxyethyl)adenine), a broad-spectrum antiviral from the class of acyclic nucleoside phosphonates. Transport of 2% adefovir through and into porcine skin and effects of various solvents, pH, and permeation enhancers were studied in vitro using Franz diffusion cell. From aqueous donor samples, adefovir flux through the skin was 0.2-5.4 microg/cm2/h with greatest permeation rate at pH 7.8. The corresponding adefovir skin concentrations reached values of 120-350 microg/g of tissue. Increased solvent lipophilicity resulted in higher skin concentration but had only minor effect on adefovir flux. A significant influence of counter ions on both transdermal and dermal transport of adefovir zwitterion was observed at pH 3.4. Permeation enhancer dodecanol was ineffective, 1-dodecylazepan-2-one (Azone) and dodecyl 2-(dimethylamino)propionate (DDAIP) showed moderate activity. The highest adefovir flux (11.3+/-3.6 microg/cm2/h) and skin concentration (1549+/-416 microg/g) were achieved with 1% Transkarbam 12 (5-(dodecyloxycarbonyl)pentylammonium 5-(dodecyloxycarbonyl)pentylcarbamate) at pH 4. This study suggests that, despite its hydrophilic and ionizable nature, adefovir can be successfully delivered through the skin.     

单剂量口服阿德福韦酯片人体药动学研究

目的:研究单剂量口服阿德福韦酯片在健康人体中的药动学。方法:采用随机、开放、三交叉设计试验,12名健康志愿者随机分为3组,在3周期里单次空腹口服阿德福韦酯片5、10、30mg,用高效液相色谱-质谱串联法测定血浆药物浓度,计算药动学参数。结果:单剂量口服阿德福韦酯片5、10、30mg后阿德福韦的主要药动学参数Cmax分别为(11·4±3·7)、(25·4±8·2)、(76·3±23·0)ng·mL-1,tmax分别为(1·69±1·41)、(0·90±0·56)、(0·94±0·50)h,AUC0～t分别为(102·7±51·7)、(235·0±82·3)、(715·4±267·6)ng·h·mL-1,AUC0～∞分别为(168·7±30·7)、(266·2±83·7)、(741·5±273·9)ng·h·mL-1。结论:阿德福韦酯吸收迅速,Cmax、AUC与剂量呈正相关。健康志愿者单剂量口服阿德福韦酯片5～30mg较安全。     

阿德福韦治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的研究

目的观察阿德福韦治疗拉米夫定耐药(LAM-R)慢性乙型肝炎(慢乙肝)的疗效。方法以ADV与LAM联合与单独用药治疗LAM-R慢乙肝250例,以治疗中的维持联合应答(HBV-DNA阴转率与ALT复常率)同步作完成治疗分析(ITT)与意向治疗分析(PP)。结果ADV对LAM-R慢乙肝的维持联合应答率48周达55%,96周达75%,96周未发现ADV-R基因耐药。结论ADV是目前治疗LAM-R慢乙肝的有效药物。     

阿德福韦酯片治疗慢性乙型肝炎的临床研究

目的:评价阿德福韦酯片对慢性乙型肝炎患者的临床疗效及安全性。方法:采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验,试验分两个阶段,持续48周。将病人随机分为阿德福韦酯组(A组)和安慰剂组(B组),第一阶段A组服用阿德福韦酯片10mg,每日1次。B组服用安慰剂,每日1次,双盲治疗12周;第二阶段A组和B组都服用阿德福韦酯片10mg,每日1次,开放治疗36周。分别在治疗的4、8、12、24、36、48周末进行疗效和安全性评价。结果:两组治疗至12周,血清HBV-DNA水平(对数值)分别下降2.27、0.48,较基线水平相比两组差异有统计学意义(P<0.05),即阿德福韦酯与安慰剂相比,可显著降低HBV-DNA水平。治疗至48周时,两组可使血清HBV-DNA(对数值)的含量较基线时分别下降3.30和3.40,两组数值较基线数值差异有统计学意义(P<0.05);分别有73.89%和74.68%的患者血清HBV-DNA的含量较基线时下降≥21og10,两组数值较基线数值差异无统计学意义(P≥0.05)。结论:阿德福韦酯片抑制乙肝病毒复制安全有效,是可以治疗慢性乙型肝炎的药物。     

Current antiviral therapy for chronic hepatitis B

During the past decade, major breakthroughs have been achieved in treatment of chronic hepatitis B. Currently, three therapeutic agents are approved for chronic hepatitis B: interferon-alpha, lamivudine and adefovir dipivoxil. In patients with HBeAgpositive chronic hepatitis B, all of these drugs achieve HBeAg loss (24-33%) and anti-HBe seroconversion (12-30%) rates that are superior to those observed in untreated controls. Interferon-alpha has several drawbacks, such as the parenteral administration and the development of frequent and potentially serious side effects. Lamivudine is a safe drug with rare and generally mild side effects. Lamivudine induces an initial virological remission in 70-90% of patients, but only 30-40% of patients remain in remission after the third year due to progressively increasing viral resistance. The main advantage of adefovir dipivoxil is the rare emergence of resistance, which has been identified in less than 2% of patients at 2 yr of treatment. Adefovir is also effective against lamivudine-resistant strains. This review will focus on the natural history and recently gained knowledge on the treatment of chronic hepatitis B.     

阿德福韦酯对慢性乙肝患者血清Thl／Th2类细胞因子、肝功能及HBV DNA复制的影响

目的研究阿德福韦酯对慢性乙肝患者血清Thlfrh2类细胞因子、肝功能及HBVDNA复制的影响机制。方法100例慢性乙肝患者随机分为观察组（阿德福韦酯＋常规治疗）和对照组（常规治疗）各50例,比较两组的疗效及治疗前后IFN-γ、IL-4、IFN-γ／IL-4及肝功能、HBVDNA复制、应答情况。结果观察组的疗效明显高于对照组,观察组和对照组IFN-γ、IFN-γ／IL-4治疗后均较治疗前明显升高,IL-4较治疗前明显降低,ALT、TBil治疗后均较治疗前明显降低,ALB较治疗前明显升高,且观察组较对照组变化更显著（P〈0．05）。治疗12周、16周、24周、36周、48周时,观察组HBVDNA≤105拷贝,mL、HBVDNA〈104拷贝／mL均明显多于对照组。治疗16周以后,观察组HBVDNA〈103拷贝／mL多于对照组。治疗12周、16周时,观察组和对照组均无完全应答,但观察组部分应答比例明显高于对照组。治疗24周、36周、48周时,观察组完全应答和部分应答比例均明显高于对照组。结论阿德福韦酯治疗慢性乙肝疗效确切,能明显抑制HBV复制,促进A¨复常,且还能通过免疫调节作用抑制病毒复制,值得临床推广和应用。     

初始联合拉米夫定与阿德福韦酯在乙肝肝硬化治疗中的进展

慢性乙型肝炎在我国是一种常见疾病,每年约有2.0%~5.5%的患者进展为肝硬化,而一旦进入肝硬化失代偿阶段,治疗难度加大,生存率低。大量研究证实,早期有效的抗病毒治疗可以延缓肝硬化的进程,改善肝功能,延长生存期。目前抗病毒药物主要是干扰素和核苷(酸)类似物,但对于病毒载量相对较高的乙肝肝硬化患者,使用干扰素应答率低,单用一种核苷(酸)类似物疗效不稳定,耐药率高,进而导致抗病毒治疗失败。近年来大量临床研究表明,初始联合无交叉耐药的核苷(酸)类似物治疗乙肝肝硬化不仅能够快速抑制病毒复制,提高远期疗效,还能预防耐药的发生,为乙肝肝硬化的治疗提供了新的治疗方案。     

替比夫定与阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床观察

目的评价替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周的疗效和安全性。方法将HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者104例分为两组,治疗组53例,对照组51例。治疗组口服替比夫定600mg,每日1次,疗程48周;对照组口服阿德福韦酯10mg,每日1次,疗程48周。观察两组治疗12、24、36、48周时的HBV-DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率及治疗过程中的不良反应。结果治疗12、24、36、48周时,两组HBV-DNA阴转率、ALT复常率相比较差异有统计学意义(P﹤0.05),而HBeAg阴转率及HBeAg血清转换率相比较差异无统计学意义(P﹥0.05)。治疗组在服药期间未出现严重不良反应。结论替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎是有效的和安全的。     

拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与恩替卡韦单药治疗高病毒载量慢性乙型肝炎疗效观察

目的观察拉米夫定和阿德福韦酯初始联合治疗与恩替卡韦单药治疗高病毒载量（HBVDNA≥10^7拷贝／mL）慢性乙型肝炎（CHB）患者的疗效、耐药率及安全性。方法选择2007年5月-2009年1月江苏省江阴市人民医院70例高病毒载量CHB患者,采用随机数字表法分为联合治疗组和单药治疗组,联合治疗组服用拉米夫定（100mg／d）和阿德福韦酯（10mg／d）,疗程为96周：对照组服用恩替卡韦（0．5mg／d）,疗程为96周。采用爿。检验对两组的ALT复常率、病毒学应答情况和HBeAg血清学转换率进行比较。结果治疗96周后,联合治疗组的ALT复常率、HBVDNA转阴率和HBeAg血清学转换率分别为97．1％（34／35）、94．3％（33／35）和48．6％（17／35）,单药治疗组分别为77．1％（27／35）、77．1％（27／35）和17．1％（6／35）,两组比较差异有统计学意义（X^2=6．248、4．200和7．835,P〈0．05或P〈0．01）。治疗96周,联合组没有出现病毒学突破,而单药组累计有2例患者出现病毒学突破,且这2例患者都检测到恩替卡韦相关耐药基因位点。两组均未发现与药物相关的严重不良反应。结论对于高病毒载量的CHB患者,拉米夫定和阿德福韦酯初始联合治疗的疗效优于恩替卡韦单药治疗,能够强效抑制病毒复制,降低耐药发生率,提高HBeAg血清学转换率。     

阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗对代偿期乙型肝炎肝硬化疗效的影响研究

目的:探讨阿德福韦酯联合拉米夫定治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的临床效果。方法:选择2009年1月-2011年1月65例代偿期乙肝肝硬化血清HBV-DNA阳性患者,随机分为两组。在综合治疗的基础上,观察组33例给予阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗,对照组32例仅给予阿德福韦酯治疗,观察治疗前及治疗后的12、24、48周肝功能和HBV-DNA定量。结果:48周时观察组的ALT恢复率为81.8%,明显高于对照组的56.3%;观察组的血清HBV-DNA复制改善情况显著优于对照组。两组比较差异均有显著性意义(P<0.05);治疗中未发现与服用阿德福韦酯相关的不良反应。结论:阿德福韦酯与拉米夫定联合抗病毒治疗可有效抑制乙肝病毒复制、明显控制病情进展和改善预后,值得临床推广应用。