缺氧诱导因子-1与血液肿瘤

缺氧诱导因子-1（HIF-1）是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，通过上调一些与血管新生和糖酵解有关的基因来介导组织细胞对缺氧的适应，是一种重要的缺氧应答调控因子，其生物学效应由HIF-1亚基实现。HIF-1在维持氧稳定、细胞能量代谢、肿瘤血管形成、细胞增殖与凋亡等很多方面都起着重要作用。本文就HIF-1的生物学特性，HIF-1在血液肿瘤发生发展中的作用及其对预后的影响等研究进展作一综述。     

光动力疗法延长照射时间联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后极部孤立性脉络膜血管瘤疗效观察

目的观察光动力疗法(PDT)延长照射时间联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后极部孤立性脉络膜血管瘤(CCH)的疗效。方法回顾性临床研究。2012年3月至2018年3月于深圳市眼科医院检查确诊的CCH患者51例51只眼纳入研究。其中,瘤体位于黄斑区36只眼,位于黄斑外(旁中心外或视盘周边)15只眼。所有患者均行BCVA、眼底彩色照相、FFA、眼B型超声、OCT检查。BCVA检查采用国际标准视力表进行,统计时换算为logMAR视力。51只眼中,伴黄斑区浆液性视网膜脱离48只眼。瘤体位于黄斑区、黄斑外的患眼平均logMAR BCVA分别为0.05±0.05、0.32±0.15;肿瘤厚度、直径分别为(4.5±2.2)、(3.8±1.4)mm和(9.7±3.6)、(7.7±1.9)mm。患眼均行PDT治疗,照射时间123 s;48 h后玻璃体腔注射10 mg/ml雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。治疗后1、3、6个月采用治疗前相同设备和方法行相关检查。观察患眼BCVA、视网膜下积液(SRF)、瘤体渗漏情况及大小变化。治疗前后BCVA、瘤体厚度和直径比较行t检验。结果治疗后6个月,所有患眼瘤体缩小,未见瘢痕形成;瘤体内血管较治疗前稀疏,荧光素渗漏减少,其中未见荧光素渗漏8只眼;伴黄斑区浆液性视网膜脱离的48只眼中,视网膜平复43只眼。瘤体位于黄斑区、黄斑外的患眼平均logMAR BCVA分别为0.16±0.15、0.55±0.21。与治疗前平均logMAR BCVA比较,差异均有统计学意义(t=-2.511、-2.676,P=0.036、0.040)。与治疗前比较,不同位置患眼肿瘤厚度(t=3.416、3.055,P=0.011、0.028)、直径(t=4.385、4.171,P=0.002、0.009)均降低,差异均有统计学意义。结论延长PDT照射时间联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗可使CCH瘤体缩小,BCVA提高。     

复方血栓通对猴脉络膜一视网膜内皮细胞增生、移行和管腔形成的作用

目的探讨复方血栓通干预猴脉络膜．视网膜内皮细胞（Rr／6A）参与血管生成的作用及机理。方法实验研究。本研究分为四部分：①取对数生长期RF／6A细胞进行培养,设立空白对照组、阳性对照组以及不同浓度的复方血栓通观察组．每组均加入终浓度为10ng／ml的血管内皮生长因子（VEGF）．阳性对照组加入终浓度0．20mg／ml的硫酸鱼精蛋白,复方血栓通观察组设立0．39～50．00mg／ml的多个不同浓度组。培养24h后采用酶联免疫检测仪测定各组吸光度4值,观察不同浓度的复方血栓通对VEGF诱导的RF／6A细胞增殖的影响。②设立空白对照组和终浓度为3．13、6．25、12．50mg／ml的复方血栓通组,培养24h后检测不同浓度复方血栓通对RF／6A细胞移行的影响。⑧设立空白对照组和终浓度为0．39、0．78、1．56mg／ml的复方血栓通组,培养12h后检测不同浓度的复方血栓通对RF／6A细胞管腔形成的影响;④设立空白对照组、终浓度为0．20mg／ml的硫酸鱼精蛋白阳性对照组和终浓度为1．56、3．13、6．25mg／ml的复方血栓通组,培养24h后,运用Western Blot和实时定量逆转录聚合酶链反应（RT．PCR）的方法,分别检测不同浓度的复方血栓通对RF／6A细胞表达VEGF、基质金属蛋白酶2（MMP．2）蛋白和mRNA的影响。对多组计量资料进行单因素方差分析。结果①各组间4值差异有统计学意义（F=158．669,P〈0．01）,同空白对照组比较,0．78～25．00mg／ml浓度的复方血栓通对VEGF诱导的RF／6A细胞增殖具有明显抑制作用（尸均〈0．011;②复方血栓通浓度为0、3．13、6．25和12．50mg／ml时,RF／6A细胞移行数分别为123．3±13．8、114．3±15．5、54．0±6．1和40．3±10．1,组间差异有统计学意义（B36．918,P〈0．01）;与空白对照组比较,6．25和12．50mg／ml浓度的复方血栓通对RF／6A细胞移行具有明显的抑制作用（P均〈0．01）;③复方血栓通浓度为0、0．39、0．78和1．56mg／ml时RF／6A细胞内皮管腔形成数分别为20．3±2．5、12．7±2．1、9．7±1．2和0．7±0．6,组间差异有统计学意义（F=64．324,P〈0．01）;与空白对照组比较,0．39、0．78和1．56mg／mA浓度的复方血栓通对RF／6A细胞内皮管腔形成均具有明显的抑制作用（P均〈0．01）,且抑制作用随浓度增加而增强;④空白对照组、阳性对照组以及1．56、3．13和6．25mg／ml浓度的复方血栓通组VEGF和MMP．2蛋白相对含量组间差异均有统计学意义（F=343．346、1670．505,P均〈0．01）;与空白对照组比较,其余各组均具有显著抑制RF／6A细胞VEGF和MMP-2蛋白表达的作用（P均〈0.01）,复方血栓通的抑制作用随浓度增加而增强;各组VEGF和MMP-2mRNA相对含量的差异也有统计学意义（F=228．130,208．579,P均〈0．01）,与空白对照组比较,其余各组均具有显著抑制RF／6A细胞VEGFmRNA表达的作用（P均〈0．01）,复方血栓通的抑制作用随浓度增加而增强。结论复方血栓通可能通过抑制RF／6A细胞增殖、移行以及管腔形成来抑制其参与新生血管生成．其机理可能与抑制RF／6A细胞VEGF、MMP-2的表达有关。     

CD105在高氧肺损伤小鼠肺内表达水平及意义

目的探讨吸入中浓度氧新生小鼠血清和肺部血管内皮细胞膜抗原CD105表达水平及意义,寻求高氧肺损伤新生小鼠肺微血管发育可能的机制。方法清洁级4日龄昆明小鼠50只,随机分为观察组、对照组各25只。观察组置于氧箱中(FiO2:0.6),对照组置于空气中(FiO2:0.21),建立高氧肺损伤小鼠模型,每组分别于实验第0(实验开始时)、7、14、21、28天时随机选取5只小鼠留取血标本及肺组织,HE染色观察肺组织病理形态,酶联免疫吸附法检测血中CD105含量,免疫组化染色法检测肺组织CD105表达水平,并分析血清CD105浓度与肺组织CD105表达量的相关性。结果观察组HE染色下正常肺泡结构消失、肺泡融合、肺泡间隔增厚,肺泡炎和肺组织纤维化增加,放射状肺泡计数较对照组明显减少(P<0.01),随着吸氧时间延长,CD105的表达水平呈逐渐增高趋势,实验第7、14、21、28天观察组血清CD105浓度和肺组织CD105表达水平均高于对照组,血清(ng/L):[7天:(346.4±14.7)比(265.7±2.0),14天:(400.2±20.1)比(266.3±3.2),21天:(505.1±6.1)比(267.1±5.8),28天:(451.9±10.0)比(268.6±4.5),P<0.01];肺组织累积光密度值:[7天:(2.24±0.15)比(1.19±0.14),14天:(3.42±0.20)比(1.20±0.11),21天:(4.35±0.18)比(1.16±0.18),28天:(4.04±0.12)比(1.17±0.14),P<0.01],且观察组CD105在血清中与肺组织中的表达水平呈正相关(r=0.973,P<0.001)。结论 CD105可能代替传统的血管内皮生长因子和血管生成素-1,成为氧疗通气诱导血管重塑的重要血管生长因子。     

Survivin、Angiogenin-2在非小细胞肺癌中的表达及其相关性

目的研究Survivin、Angiogenin-2（Ang-2）在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的表达及其相关性,探讨其与非小细胞肺癌发生、发展的关系。方法免疫组化法检测41例NSCLC组织、15例癌旁组织中Survivin、Ang-2的表达。结果NSCLC组织Survivn、Ang-2阳性表达率高于癌旁组织,差异有统计学意义（P〈0．05）;Smwivin、Ang-2表达与肺癌TNM分期及淋巴结转移均有关,差异有统计学意义（P〈0．05）;在肺癌组织中,Survivin、Ang-2表达成正相关,差异有统计学意义（r=0．491,P〈0．05）。结论Survivin和Ang-2的增强表达与NSCLC的浸润性发展和肿瘤血管生成有密切关系,Ang-2可能参与Survivin对肿瘤血管生成的促进作用。     

Nodal蛋白在肾细胞癌组织中的表达及意义

目的研究胚胎成形素Nodal蛋白在肾细胞癌组织中的表达情况,并探讨其临床意义．方法采用免疫组织化学、Westernblot及Realtime PCR方法分别检测25例肾细胞癌组织及16例正常肾组织中NodalmRNA、蛋白的表迭,并检测微血管密度（MVD）指教,分析比较不同临床分期、组织学分级肾细胞癌组织中Nodal的表达情况及其与MVD之间的相关关系。结果肾细胞癌高表迭Nodal mRNA基因及蛋白,且随着临床分期的升高及组织学分级的恶化,NodalmRNA基因及蛋白表达水平不断上升;不同的临床分期及组织学分级中,Nodal蛋白的表达与MVD的变化趋势之间均存在明显的正相关关系。结论肾细胞癌高表达Nodal基因及蛋白,Nodal可能通过促进新生肿瘤血管生成促进肾癌的发展。     

重组人促红细胞生成素对大鼠皮肤深Ⅱ°烫伤创面愈合的影响

目的研究重组人促红细胞生成素(rHuEPO)对大鼠皮肤深Ⅱ°烫伤愈合的影响。方法健康SD大鼠随机分成低剂量组(50U/mL rHuEPO)、中剂量组(100U/mL rHuEPO)、高剂量组(200U/mL rHuEPO)和生理盐水(NS)对照组,建立深Ⅱ°烫伤动物模型,并于伤后3、5、7、14、21d取创面皮肤标本,HE染色和免疫组织化学方法染色分别检测创面愈合情况及微血管密度。结果与对照组相比,rHuEPO治疗组创面愈合时间缩短,同一时相内大鼠烫伤愈合率高于对照组,微血管密度明显增加。结论rHuEPO能促进深Ⅱ°烫伤创面微血管形成,加速创面愈合。     

b-FGF的表达以及血管生成对子宫腺肌病发病的影响

目的探讨血管生成及组织增生在子宫腺肌病发病机制中的作用。方法应用免疫组化法检测56例腺肌病子宫及26例正常子宫中b-FGF的表达和MVD值。结果b-FGF在腺肌病组异位内膜和对照组正常内膜中的阳性表达率分别为64.3%和38.4%(P<0.05)。在异位内膜周围肌层中的阳性表达率为66.1%,明显高于对照组子宫肌层(42.3%,P<0.05)。MVD与b-FGF在异位内膜及异位内膜周围肌层中的表达水平呈明显正相关(P<0.01)。结论b-FGF的表达增强以及与MVD的正相关性同子宫腺肌病的发病机理有关。*     

血管生成在疾病治疗中的应用与展望

血管生成与新生参与了许多疾病的发生、演变和进展,包括最常见和致命性心血管疾病、癌症、糖尿病、炎症及眼科疾病等。促进或抑制血管生成已经成为上述疾病的重要治疗策略。截至撰写本文时,许多靶向血管生成的药物已经获得了不同国家食品药品监督管理局的批准,用于治疗恶性疾病和眼科疾病。本文将介绍血管生成参与疾病进展的机制、靶向血管生成的新型治疗策略及其在临床应用中的挑战与展望。     

Early increase of plasma soluble VEGFR-2 is associated with clinical benefit from second-line treatment of paclitaxel and ramucirumab in advanced gastric cancer

Ramucirumab plus paclitaxel is considered the standard of care in the second-line treatment of gastric carcinoma (GC). The aim of this study was to evaluate plasma vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A), VEGF-D, and circulating soluble VEGF receptor-2 (sVEGFR-2) as possible markers of resistance or response to ramucirumab administered with paclitaxel in pretreated metastatic GC patients. Plasma samples were collected at different time points (on days 1 and 15 of the first 3 cycles, at best radiologic response and at disease progression). VEGF-A, VEGF-D and sVEGFR-2 were analysed by ELISA. Correlations of biomarker baseline levels or dynamic changes with outcome measures were assessed. Progression-free survival (PFS) was the primary endpoint of the study. Forty-one patients were enrolled. VEGF-A and VEGF-D, but not sVEGFR-2, values significantly increased during treatment compared to baseline (P < 0.001). A positive correlation between VEGF-A and sVEGFR-2 at cycle 2 was found (P=0.045). At univariate analysis, higher baseline levels of VEGF-A were associated with worse OS (P=0.015). Early increase of sVEGFR-2 levels after the first treatment cycle was the only factor associated with longer PFS (6.6 vs. 3.6 months, P=0.049) and OS (18.6 vs. 5.2 months, P=0.008). Significance of sVEGFR-2 early increase was retained at multivariate analysis for OS (HR 0.32; 95% CI 0.12-0.91; P=0.032). The reported results confirmed the prognostic role of baseline VEGF-A and, with the limitations of the limited sample size and the lack of a control arm, suggested that the early increase of sVEGFR-2 after 1 cycle of treatment could be a potential predictive biomarker of benefit from second-line ramucirumab plus paclitaxel in GC.