大分割放疗联合替莫唑胺治疗大体积脑转移瘤的效果观察

目的 观察大分割放疗联合替莫唑胺治疗大体积脑转移瘤的临床疗效.方法 选取90例大体积脑转移瘤患者为研究对象,随机将患者分为对照组和实验组,每组45例.对照组患者给予大分割放疗治疗,实验组患者在大分割放疗的基础上每日加服1次替莫唑胺150 mg/m2,连续口服28天即1个放疗周期结束后,每个放疗周期的前5天给予每天1次口服替莫唑胺200 mg/m2辅助治疗.治疗6个疗程后观察2组的临床疗效及不良反应,并分析患者1年随访记录.结果 实验组患者的临床治疗有效率为75.56%,明显高于对照组的48.89%(P<0.05).实验组患者半年及1年生存率高于对照组,复发率低于对照组(P<0.05).2组患者均有放射性脑水肿、放射性脑坏死、脑神经损伤、恶心呕吐及发热等不良反应,实验组患者临床还表现出骨髓抑制及贫血等不良反应,但均可耐受.结论 大分割放疗联合替莫唑胺对临床治疗大体积脑转移瘤安全有效,患者临床症状可得到明显改善,临床不良反应较轻,值得推广应用.     

替莫唑胺联合放疗治疗高级别脑胶质瘤的临床分析

目的 观察替莫唑胺(temozolomide, TMZ)联合放疗治疗高级别脑胶质瘤（high-grade glioma, HGG）患者的疗效和安全性,探讨影响HGG患者预后的因素。方法 回顾性分析50例采用TMZ联合放疗治疗初诊HGG患者临床资料。采用三维适形或调强放疗治疗,患者放疗期间均同步口服TMZ,剂量为75 mg/（m²·d） ;放化疗结束后,再行TMZ辅助化疗,方案为（150~200）mg/（m²·d）,连续服用5天,28天为1周期。观察患者的疗效及安全性,并对患者性别、年龄、KPS评分、手术切除程度、病理分级、手术至放疗开始间隔时间、放疗技术及TMZ辅助化疗周期数等因素对患者预后的影响进行多因素分析。结果 全组患者中位随访时间为21.4月（6.6~57.5月）,28例患者出现肿瘤进展或复发,22例患者死亡;全组1、2和3年总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别为85.8%和71.8%、54.9%和44.2%及51.2%和44.2%。服用TMZ期间常见不良反应为恶心、呕吐,并伴有中性粒细胞及血小板的减少,但大多数患者均能耐受。多因素分析显示KPS评分、病理分级及辅助化疗周期数是影响OS的独立预后因素;手术切除程度、病理分级及辅助化疗周期数是影响PFS的独立预后因素。结论 TMZ联合放疗治疗初诊HGG疗效肯定,安全性较好。KPS评分、手术方式、病理分级及辅助化疗周期数是影响患者预后的重要预后因素。     

三维适形放疗联合替莫唑胺化疗治疗弥漫性脑干胶质瘤

目的 研究三维适形放疗(3D-CRr)联合替莫唑胺化疗治疗弥漫性脑干胶质瘤的有效性和安全性。方法 对12例弥漫性脑干胶质瘤患者进行3D-CRT,分割方式为1.8 Gy/次,1次/d,5次/周,处方剂量为54 Gy,总治疗时间为6周。放疗期间每日口服替莫唑胺75 mg/m2,放疗结束后4周,继续给予替莫唑胺标准5 d方案辅助化疗6个周期,每个周期28 d。第1个周期替莫唑胺用量为150 mg/m2,连用5d,无明显血液学毒性后,从第2个周期始,替莫唑胺剂量增至200 mg/m2。对患者进行磁共振成像和实验室检查以评价疗效和不良反应。结果 12例弥漫性脑干胶质瘤患者中,完全缓解1例(8.3％),部分缓解6例(50.0％),稳定2例(16.7％),进展3例(25.0％)。全组患者的临床受益率为75.0％,6个月和1年疾病无进展生存率分别为75.0％和50.0％,1年生存率为75.0％。替莫唑胺治疗的不良反应发生率低,以轻度血液学毒性为主。结论 替莫唑胺联合同步放疗加后续单药辅助化疗治疗弥漫性脑干胶质瘤有较好的临床疗效,患者能够从中受益。     

替莫唑胺治疗复发性恶性脑胶质瘤疗效

目的评价替莫唑胺治疗复发性脑恶性胶质瘤的疗效及安全性。方法 38例复发的恶性胶质瘤患者给予单药替莫唑胺100-200mg/m2,连续口服5d,28d为一周期。所有患者至少接受两个疗程治疗。替莫唑胺化疗后以头颅MRI判断疗效,并记录相关治疗反应。结果中位随访时间8.5个月。8例患者的肿瘤明显缩小,PR率为21.05%;13例患者肿瘤稳定,SD率为34.24%。中位无进展生存期为5.4个月;17例(44.74%)患者无进展生存期超过6个月;1年生存率23.68%(9/38)。替莫唑胺主要不良反应为恶心、呕吐、乏力和骨髓抑制等。结论口服替莫唑胺对恶性复发性胶质瘤患者安全有效。     

替莫唑胺及甲泼尼龙对人胶质瘤细胞放射治疗敏感性的影响

目的探讨替莫唑胺(TMZ)和甲泼尼龙(MP)对人胶质瘤细胞系U251放射治疗敏感性的影响,以期为临床优化治疗方案提供依据。方法经体外传代培养的U251细胞根据治疗方案的不同,分为对照组、放射治疗(R)组、放射治疗+替莫唑胺(R+TMZ)组、放射治疗+甲泼尼龙(R+MP)组、放射治疗+替莫唑胺+甲泼尼龙(R+TMZ+MP)组,分别予以放射治疗(2 Gv/24 h)、替莫唑胺、甲泼尼龙及三者联合治疗。采用磺酰罗丹明B(SRB)比色法、流式细胞术和Western blotting法分析U251细胞增殖率和凋亡率,观察凋亡相关蛋白Bax和Bc1-2表达变化。结果放射线照射联合甲泼尼龙治疗后,U251细胞存活率明显升高(均P=0.000);但经体外培养24和48 h后,三者联合治疗组(R+TMZ+MP组)U251细胞增殖率显著高于放射治疗联合替莫唑胺组(P=0.000)。除对照组外,不同抗肿瘤治疗组U251细胞凋亡率均呈现升高趋势(P=0.000),但放射治疗联合甲泼尼龙组细胞凋亡率显著低于其他各组(均P=0.000)。经放射线照射联合替莫唑胺和三者联合治疗后,U251细胞Bax蛋白表达水平升高(P=0.000),而放射线照射联合甲泼尼龙和三者联合治疗,Bcl-2蛋白表达水平升高;其中以放射治疗联合替莫唑胺组Bax/Bcl-2比值最高(P=0.000),放射治疗联合甲泼尼龙组最低(P=0.000)。结论甲泼尼龙可以诱导人胶质瘤细胞产生放射抵抗,而替莫唑胺对甲泼尼龙诱导的放射抵抗具有增敏作用。提示:胶质母细胞瘤患者在应用甲泼尼龙减轻放射治疗不良反应过程中所诱导的放射治疗抵抗可通过同时应用替莫唑胺而抵消。     

胶质母细胞瘤中COL9A1与MGMT的表达相关

目的分析胶质母细胞瘤中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的相关基因。方法从NCBI基因芯片数据库GDS1962中选取78例胶质母细胞瘤样本的基因表达数据,通过Pearson积差相关分析法统计与MGMT表达高度相关的基因,然后通过实时定量逆转录多聚酶链反应（qRT-PCR）在18例胶质母细胞瘤临床样本中检验这些基因与MGMT的表达相关性。结果基因芯片分析表明,COL9A1（IX型胶原α1链）等基因与MGMT表达显著负相关（r=-0.589,P=0.000）,对18例临床样本中检测到的COL9A1和MGMT的相对表达数据的统计分析进一步证实了这些相关性。结论 COL9A1可以作为胶质母细胞瘤MGMT分子治疗的重要候选靶点,增强患者对化疗的敏感性。     

A cyclic-RGD-BioShuttle functionalized with TMZ by DARinv "Click Chemistry" targeted to αvβ3 integrin for therapy

Clinical experiences often document, that a successful tumor control requires high doses of drug applications. It is widely believed that unavoidable adverse reactions could be minimized by using gene-therapeutic strategies protecting the tumor-surrounding healthy tissue as well as the bone-marrow. One new approach in this direction is the use of "Targeted Therapies" realizing a selective drug targeting to gain effectual amounts at the target site, even with drastically reduced application doses. MCF-7 breast cancer cells expressing the α(v)β(3) [alpha(v)beta(3)] integrin receptor are considered as appropriate candidates for such a targeted therapy. The modularly composed BioShuttle carrier consisting of different units designed to facilitate the passage across the cell membranes and for subcellular addressing of diagnostic and/or therapeutic molecules could be considered as an eligible delivery platform. Here we used the cyclic RGD-BioShuttle as a carrier for temozolomide (TMZ) at the α(v)β(3) integrin receptor realizing local TMZ concentrations sufficient for cell killing. The IC50 values are 12 μMol/L in the case of cRGD-BioShuttle-TMZ and 100 μMol/L for underivatized TMZ, which confirms the advantage of TMZ reformulation to realize local concentrations sufficient for cell killing. Our paper focuses on the design, synthesis and application of the cRGD-BioShuttle conjugate composed of the cyclic RGD, a α(v)β(3) integrin-ligand, ligated to the cytotoxic drug TMZ. The ligation was carried out by the Diels Alder Reaction with inverse electron demand (DAR(inv)).     

Simulating chemotherapeutic schemes in the individualized treatment context: the paradigm of glioblastoma multiforme treated by temozolomide in vivo

A novel patient individualized, spatiotemporal Monte Carlo simulation model of tumor response to chemotherapeutic schemes in vivo is presented. Treatment of glioblastoma multiforme by temozolomide is considered as a paradigm. The model is based on the patient's imaging, histopathologic and genetic data. A discretization mesh is superimposed upon the anatomical region of interest and within each geometrical cell of the mesh the most prominent biological "laws" (cell cycling, apoptosis, etc.) in conjunction with pharmacokinetics and pharmacodynamics information are applied. A good qualitative agreement of the model's predictions with clinical experience supports the applicability of the approach to chemotherapy optimization.