慢性粒细胞白血病治疗中关于停药及治愈问题的研究进展:第54届美国血液学会年会报道

 【摘要】　伊马替尼（IM）及其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在临床应用中的巨大成功,使慢性粒细胞白血病（CML）的治疗走在肿瘤靶向治疗的前沿。尽管TKI的出现极大地改善了CML患者的预后,然而长期TKI治疗可能给患者带来耐药、严重不良反应、依从性差、沉重的经济负担等问题。近年来,关于CML患者在达到长期完全分子生物学缓解（CMR）后能否安全停药及停药后能否达到治愈是CML研究中的关注点。就2012年第54届美国血液学会（ASH）年会关于CML患者停药及治愈问题的研究进展进行报道。     

丙戊酸钠诱导急性淋巴细胞白血病原代细胞凋亡机制的研究

目的 探讨丙戊酸钠（VPA）对急性淋巴细胞白血病（ALL）原代细胞凋亡现象与去甲基化机制之间的联系.方法 选取10例AIL患者原代细胞,MTT法检测VPA对ALL原代细胞增殖抑制作用,DNA ladder试验观察细胞凋亡,Annexin-V-FITC/PI检测细胞早期凋亡,半巢式甲基化特异PCR检测p15INK4B基因甲基化,反转录PCR方法检测p15基因表达水平.实验数据采用SPSS 16.0统计软件处理.结果 VPA可明显抑制细胞增殖,对原代细胞IC50为1.898 mmol/L;DNA ladder试验显示VPA对原代ALL细胞的凋亡作用明显.Annexin-V-FITC/PI检测1.0、2.0、4.0 mmol/LVPA组的凋亡率分别是（5.80±0.65）％、（48.46±2.49）％、（76.45±2.98）％,与未用药组的（0.44±0.04）％比较差异有统计学意义（P＜0.05）.原代ALL细胞经VPA作用后,p15INK4B甲基化水平明显下降,2.0、4.0 mmol/LVPA组与未用药组相比,p15 mRNA表达水平增强,差异有统计学意义（P＜0.05）.结论 VPA通过使p15INK4B基因去甲基化,促进p15基因表达上调,从而促进原代ALL细胞凋亡.     

人骨髓来源的间充质干细胞体外对外周血Th17细胞的调节作用

目的 探讨人骨髓来源的间充质干细胞(BMSC)在体外对外周血Th17细胞及IL-17的调节作用.方法 用淋巴细胞分离液以密度梯度离心法分离3例急性髓系白血病(AML)、3例急性淋巴细胞白血病(ALL)、1名健康人BMSC及健康人外周血单个核细胞(PBMC)并传代培养;酶联免疫吸附法(ELISA)检测培养上清中的IL-17;流式细胞术检测共培养的健康人外周血中Th17细胞所占百分比.结果 AML患者BMSC与健康人PBMC共培养后,上清中IL-17表达水平为(292.32±37.25) pg/ml,与健康人BMSC与PBMC共培养上清中的IL-17水平[(169.64±17.47)pg/ml]相比,差异有统计学意义(P＜ 0.01);ALL患者的BMSC与PBMC共培养后,上清中的IL-17表达水平为(159.89±23.71)pg/ml,与健康人BMSC与PBMC共培养上清的差异无统计学意义(P＞0.05).健康人、ALL和AML患者BMSC与健康人PBMC共培养体系中Th17细胞的百分比分别为(10.13±2.19)％、(13.77±4.04)％、(21.53±5.05)％,AML患者与健康人间差异有统计学意义(P＜0.01),ALL患者与健康人间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 AML患者BMSC促进外周血CD4+T细胞分化产生Th17细胞,AML患者BMSC可能在免疫抑制调节中发挥作用.     

血管内皮生长因子与白血病关系的研究进展

 血液系统恶性肿瘤患者多种血管内皮生长因子（VEGF）含量升高,其含量变化与预后相关,VEGF是参与血管形成的主要细胞因子,并与内皮细胞的多种功能相关,现综述VEGF在白血病中的作用,并探讨VEGF家族成员之一的胎盘生长因子在慢性粒细胞白血病发病中作用的最新研究进展。     

伊达比星加强预处理异基因造血干细胞移植治疗难治性急性髓系白血病的临床研究

 　目的　探讨预处理方案中加伊达比星增强预处理的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗难治性急性髓系白血病的疗效和安全性。方法　选择北京军区总医院血液科2010年8月至2012年12月在预处理方案中增加伊达比星的allo-HSCT治疗的27例难治性急性髓系白血病患者,其中男13例,女14例,年龄2～53岁,平均年龄24.6岁;FAB分型包括M1型1例,M2型10例,M3型1例,M4型1例,M5型11例,M6型3例;移植时复发未缓解18例,复发后取得2次或者3次缓解9例;22例采用骨髓加外周血干细胞联合移植,5例仅采用外周血干细胞移植;预处理方案为在以氟达拉滨替代环磷酰胺的改良白消安＋环磷酰胺方案基础上,加用伊达比星（15 mg／m2,连续用3 d）,移植后观察患者不良反应、并发症和无病生存等情况。结果　全部患者均获重建造血,能较好耐受此预处理方案,无因预处理相关不良反应而早期死亡者,未发生心脏毒性事件,移植后粒细胞植活平均时间为15 d（11～23 d）,植入证据示均为完全供者造血。随访至2013年5月,中位随访时间12个月（5～33个月）,13例发生急性GVHD,11例发生慢性GVHD,因急性GVHD死亡2例,发生严重感染的13例中死亡1例,复发的7例中死亡5例;共死亡8例,其余19例患者生存。全组患者治疗相关死亡率、复发相关死亡率和总体生存率分别为11.1 %（3／27）、18.5 %（5／27）和70.4 %（19／27）。结论　allo-HSCT预处理方案中加入伊达比星的增强方案安全可行,患者耐受良好,可降低难治性白血病的复发率,提高长期生存率,移植后并发症并未增加。     

Activation of Rac1 GTPase promotes leukemia cell chemotherapy resistance,quiescence and niche interaction

Leukemia stem cells (LSCs) reside in bone marrow niche and receive important signals from the microenvironment that support self-renewal, maintain quiescence and endow LSC with the ability of chemotherapy resistance. Rac1 belongs to the small GTP-binding protein superfamily and is implicated in the interactions of hematopoietic progenitors and bone marrow niche. Our previous studies have shown that Rac1 is over-expressed in leukemia patients and activation of Rac1 GTPase is closely associated with the efficient migration of leukemia cells. However, the potential functions for Rac1 GTPase in LSCs behaviors and in the residence of leukemia cells in niche remain unknown. In this study, by forced expression of a dominant-negative form of Rac1 GTPase in a CD34⁺ myeloid leukemia cell line, as well as bone marrow cells from leukemia patients, we show that inactivation of Rac1 GTPase causes impaired migration and enhances chemotherapeutic sensitivity. Inactivation of Rac1 in leukemia cells also lead to a reduction in the frequency of cells in quiescent state and inhibition of homing to bone marrow niche. Gene expression analysis shows that inactivation of Rac1 down-regulates the expression of several cell intrinsic cell cycle inhibitors such as p21, p27, and p57, as well as the extrinsic molecules that mediated the interaction of LSC with osteoblastic niche. Furthermore, we show that Rac1 mediated the localization in niche is further attributed to the maintenance of quiescence. Our results provide evidence for the critical role of Rac1 GTPase in leukemia cell chemotherapy resistance, quiescence maintenance and the interaction with bone marrow microenvironment.     

Evi-1基因的生物学作用及致肿瘤机制研究进展

Ecotropic viral integration site-1 (Evi-1) gene is first identified as a binding site for retrovirus in murine myeloid leukemia. The human homologue with the murine in leukemia oncogene Evi-1 is about 91% of nuclear sequence and 94% of amino acid. Evi-1 gene is high expressed in myeloid malignancies and other tumors. The main tumorigenic mechanisms of Evi-1 gene include inhibiting TGF-β signal path by depressing Smad3, adjusting cell cycle, promoting angiogenesis, inhibiting JNK, activating AP-1, and so on.     

急性白血病的耐药机制及对策

急性白血病(AL)是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病,化疗是其主要的治疗方法,但化疗耐药已经成为成功治疗AL的主要障碍,经常会有一系列的药物共同发生耐药,即多药耐药.     

1990年与2013年中国人群白血病疾病负担分析

目的 分析1990年与2013年中国人群白血病的疾病负担及其变化情况。方法 利用中国分省疾病负担研究结果,分析和比较1990年与2013年全国白血病的发病、死亡情况及伤残调整寿命年(DALY)、过早死亡损失寿命年(YLL)和伤残损失寿命年(YLD)。描述2013年各省份白血病标化死亡率及与1990年相比白血病标化死亡率的变化情况。结果 2013年中国人群白血病标化发病率为6.70/10万,标化死亡率为4.05/10万,较1990年分别降低8.84%和36.22%。2013年白血病标化DALY率、标化YLL率分别为174.58/10万和170.42/10万,较1990年分别下降44.68%和45.32%。2013年白血病标化YLD率为4.16/10万,与1990年相比,升高6.94%。年龄别数据显示,2013年,35岁以下人群因白血病死亡人数占因癌症死亡总数的比例高于10%,5岁以下儿童白血病DALY率最高,为317.61/10万。2013年与1990年相比,各省份人群白血病标化死亡率均出现下降,2013年白血病标化死亡率最高的前3个省份为新疆(4.72/10万)、宁夏(4.56/10万)和福建(4.50/10万)。结论 中国人群白血病标化发病率、死亡率、DALY率和YLL率下降,但YLD率升高,儿童、青少年因白血病死亡占因癌症死亡的构成比较高。各省份白血病标化死亡率均下降,但仍存在差异。     

儿童急性淋巴性白血病化疗后脑氢质子磁共振波谱研究

目的探讨氢质子磁共振波谱(1H magnetic resonance spectroscopy1H M R S)研究儿童急性淋巴性白血病(pediatric acute lymphoblastic leukemia ALL)化疗前后大脑的临床价值。方法对20例儿童(2-10岁)初发ALL患者和20例正常儿童(2-10岁)志愿者进行1H MRS检查,观察患者治疗前、完全缓解后与正常对照组间N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)肌酸(Cr)、乳酸(Lac)及NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr值的变化,按韦氏儿童智力量表第四版(WISC-IV)对正常儿童及治疗前后ALL患者分别行智力评分,分析这些指标与儿童智商的相关性;结果完全缓解后儿童ALL患者较正常对照组NAA/Cho、NAA/Cr值下降,而Cho/Cr值上升;NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr值变化与完全缓解后ALL患者IQ存在相关性;结论 1H MRS对ALL患者完全缓解后智力评估有重要价值。